Effetto della fluvoxamina su cognizione, comportamento, sintomi ed espressione di mRNA e proteine ​​nei pazienti affetti da schizofrenia

Studi clinici hanno dimostrato che l'aggiunta di antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) agli antipsicotici può migliorare i sintomi negativi della schizofrenia nei pazienti che non rispondono ai soli antipsicotici. L'effetto dell'aumento di SSRI sui disturbi cognitivi della malattia che non rispondono agli antipsicotici e sono associati a scarsi risultati non è stato adeguatamente testato.

In uno studio recente abbiamo dimostrato che l'aumento di SSRI altera l'espressione del recettore dell'acido gamma-aminobutirrico (GABA A), della protein chinasi (PKC), del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) e dei sistemi correlati nelle cellule del sangue mononucleare periferico (PMC) di pazienti affetti da schizofrenia . Ci sono prove che questi sistemi sono anormali nei pazienti con schizofrenia e sono associati a sintomi cognitivi e negativi rafforzando la probabilità che la loro modulazione da parte dell'aumento di SSRI possa migliorare i disturbi cognitivi.

Il disturbo comportamentale, in particolare l'aggressività, è un'altra caratteristica della schizofrenia che è difficile da trattare e porta a complicazioni sociali e legali e a scarsi risultati. L'aggressività è associata alla disfunzione serotoninergica e ci sono prove che l'SSRI può modificare il comportamento aggressivo anche nei pazienti con schizofrenia. Pertanto questo studio esaminerà anche l'effetto dell'aumento dell'SSRI sul comportamento aggressivo e su altre misure comportamentali e funzionali.

Il meccanismo dell'aumento di SSRI non è noto ed è al centro dell'interesse della ricerca.

Abbiamo recentemente dimostrato in studi di laboratorio che il trattamento combinato di antidepressivi SSRI e farmaci antipsicotici ha provocato cambiamenti biochimici, diversi dagli effetti dei singoli farmaci. Sono state riscontrate modifiche esclusive del trattamento combinato nei componenti GABAergici e nei sistemi correlati, tra cui il recettore GABA-Aβ3, la decarbossilasi 67 dell'acido glutammico e la PKCβ in aree selezionate del cervello di ratto e in colture di neuroni corticali. Gli studi sui meccanismi dei farmaci negli esseri umani hanno utilizzato emoderivati ​​e PMC che sono facilmente accessibili e possono riflettere i processi molecolari nel sistema nervoso centrale (SNC) dei pazienti schizofrenici. Usando questo metodo nei pazienti schizofrenici trattati con l'aumento di SSRI abbiamo dimostrato che i cambiamenti nella codifica dell'mRNA per il recettore GABA A, la PKC e le proteine ​​correlate sono state associate a miglioramento clinico indicando che i cambiamenti osservati in laboratorio hanno rilevanza clinica.

Metodi La dose di antipsicotici rimarrà invariata per almeno 2 settimane prima dello studio e rimarrà costante per tutto il periodo di studio. La fluvoxamina 100 mg/die verrà aggiunta al regime di trattamento e proseguita per 6 settimane. Lo stato clinico sarà valutato utilizzando scale di valutazione convalidate e le prestazioni cognitive saranno valutate con una batteria di test cognitivi. Il comportamento e la funzione, inclusi gli s, saranno valutati con scale appropriate I campioni di sangue verranno prelevati al basale e a 1, 3 e 6 settimane. Alla fine del protocollo di studio (dopo 6 settimane) i pazienti avranno la possibilità di continuare a ricevere la fluvoxamina. Si può presumere che i soggetti inclusi non avrebbero ricevuto fluvoxamina se non fosse stato per la loro partecipazione allo studio per mancanza di indicazione per la loro diagnosi primaria (vedere i criteri di inclusione di seguito). Le PMC saranno analizzate utilizzando tecniche di microarray, reazione a catena della polimerasi (PCR) e proteomica. I cambiamenti nell'espressione di RNA e proteine ​​saranno rilevati e confrontati con i cambiamenti nei sintomi clinici , nella funzione cognitiva e nel comportamento . L'identificazione dei cambiamenti biochimici correlati all'aumento trattato e la loro relazione con i cambiamenti sintomatici e cognitivi sarà il principale vantaggio potenziale dello studio.

Soggetti Parteciperanno 40 pazienti schizofrenici o schizoaffettivi cronici (DSM-IVTR) che hanno sintomi negativi persistenti e deterioramento cognitivo nonostante un trattamento adeguato. Il campione includerà pazienti con una storia di comportamento aggressivo ricoverati nei reparti forensi e pazienti in normali reparti ospedalieri e strutture ambulatoriali.

Valutazioni La diagnosi sarà determinata dal consenso di due psichiatri senior utilizzando i criteri DSM-IVTR. La valutazione fisica (che include un esame fisico nonché misurazioni della pressione sanguigna e del polso) verrà prelevata dalla cartella clinica del paziente prima dell'inizio dello studio. Saranno valutati anche il background e le caratteristiche demografiche, i dettagli della malattia attuale, i farmaci, la storia medica generale e gli esami di laboratorio in corso.

Lo stato clinico e la funzione cognitiva saranno valutati prima del trattamento con fluvoxamina e poi durante il periodo di studio secondo il diagramma di flusso sottostante.

Le scale di valutazione clinica includeranno:

Programma per la valutazione dei sintomi negativi (SANS); Programma per la valutazione dei sintomi positivi (SAPS); Scala Simpson Angus per gli effetti collaterali extrapiramidali; Scale di movimento involontario anormale (AIMS); Scala della depressione di Calgary

La valutazione cognitiva includerà:

Mini Mental State Examination, Dot test, Digit Span, Finger Tap Test modificato, test di memoria Wechsler. Batteria neuropsicologica cognitiva computerizzata: giudizio computerizzato sull'orientamento della linea (CJOLO); Penn Face Memory Test (PFMT); Test di apprendimento visivo degli oggetti (VOLT); Compito di inibizione dell'astrazione e memoria di lavoro (AIM), Identificazione delle emozioni facciali (PEAT); Differenziazione delle emozioni facciali (EMDIF).

Valutazione comportamentale e funzionale Scala dell'aggressività palese GAF (DSM IV TR) Eventi critici Esami del sangue Saranno prelevati circa 50 cc di sangue al basale, prima dell'inizio del trattamento con fluvoxamina e 1, 3 e 6 settimane dopo l'inizio del trattamento con fluvoxamina.

Trattamento dei campioni di sangue: Il sangue verrà raccolto in provette eparinizzate, mantenute in ghiaccio e trasportate al laboratorio. I campioni di sangue saranno processati per consentire l'analisi degli elementi PMC di interesse, inclusi i recettori delle chemochine, i recettori della proteina G come il recettore GABAA, i loro regolatori come PKC GSK3 RGS7 e le neurotrofine come il BDNF.

Una parte del siero verrà congelata per le successive analisi del farmaco antipsicotico e della concentrazione di neurormoni. I campioni di sangue saranno conservati nel laboratorio di neuropsichiatria molecolare presso il Technion Institute of Technology (Haifa) sotto la supervisione del ricercatore principale, il Prof. Henry Silver. I campioni saranno senza nome e numerati. Saranno conservati per un massimo di 10 anni. Ai partecipanti sarà data la possibilità di chiedere in qualsiasi momento la distruzione dei campioni.

Foglio di flusso Settimana 0 Inserimento del soggetto Valutazione clinica Valutazione cognitiva Valutazione comportamentale Prelievo di sangue - linea di base Inizio Fluvoxamina Settimana 1 Prelievo di sangue Settimana 3 Valutazione clinica Valutazione cognitiva Valutazione comportamentale Prelievo di sangue Settimana 6 Valutazione clinica Valutazione cognitiva Valutazione comportamentale Prelievo di sangue

Attuazione del protocollo L'attuazione del protocollo coinvolgerà un team di ricercatori clinici del Sha'ar Menashe Mental Health Center (Hadera) e del Technion Institute of Technology (Haifa) sotto la direzione del ricercatore principale, il Prof. Henry Silver . Le valutazioni cliniche e cognitive saranno rispettivamente ottenute da un valutatore al fine di eliminare il pregiudizio inter-valutatore.

Analisi statistica L'analisi statistica di tutti i parametri studiati sarà effettuata tra misurazioni ripetute utilizzando l'analisi della varianza (ANOVA) e il t-test. Per le distribuzioni non parametriche verranno utilizzati il ​​test U di Mann Whitney e il test chi.

Considerazioni sui rischi/benefici e sulla sicurezza Il prelievo del campione di sangue è l'unica procedura invasiva. Questa è una procedura di routine accompagnata da un lieve disagio. L'aumento della fluvoxamina è stato ampiamente studiato ed è stato utilizzato in modo sicuro in numerosi studi. Gli effetti collaterali della fluvoxamina includono nausea e disturbi gastrointestinali. Gli effetti collaterali saranno determinati durante le valutazioni cliniche alle settimane 0, 3 e 6 secondo il foglio di flusso sopra utilizzando un colloquio clinico e un esame fisico quando necessario. Gli effetti collaterali saranno documentati nel protocollo dello studio. Gli eventi avversi gravi saranno monitorati dai medici curanti e segnalati al team di medici di ricerca.

Il principale progresso di questa metodologia è che consente di rilevare i cambiamenti di RNA e proteine ​​​​nella PMC assegnando a ciascun soggetto il proprio controllo e consentirà di correlare il cambiamento nello stato clinico ai cambiamenti biochimici. Pertanto, il potenziale beneficio diretto per i partecipanti a questo studio sarebbe il miglioramento dei sintomi cognitivi, comportamentali (incluso l'aggressività) e clinici, migliorando di conseguenza il loro potenziale di benessere e riabilitazione, mentre il principale vantaggio potenziale per la società sarebbe l'identificazione dei cambiamenti molecolari che accompagnano risposta clinica all'aumento di SSRI come base per la comprensione del loro meccanismo d'azione farmacologico e di conseguenza aprendo nuove prospettive per i trattamenti in futuro.