Efeito da fluvoxamina na cognição, comportamento, sintomas e mRNA e expressão de proteínas em pacientes com esquizofrenia

Estudos clínicos demonstraram que a adição de antidepressivos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) aos antipsicóticos pode melhorar os sintomas negativos da esquizofrenia em pacientes que não respondem apenas aos antipsicóticos. O efeito do aumento do ISRS nas deficiências cognitivas da doença que não respondem aos antipsicóticos e estão associados a resultados ruins não foi testado adequadamente.

Em um estudo recente, mostramos que o aumento de SSRI altera a expressão do receptor de ácido gama-aminobutírico (GABA A), proteína quinase (PKC), fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e sistemas relacionados em células sanguíneas mononucleares periféricas (PMC) de pacientes com esquizofrenia . Há evidências de que esses sistemas são anormais em pacientes com esquizofrenia e estão associados a sintomas cognitivos e negativos, fortalecendo a probabilidade de que sua modulação por aumento de ISRS possa melhorar os prejuízos cognitivos.

A perturbação comportamental, particularmente a agressão, é outra característica da esquizofrenia que é difícil de tratar e leva a complicações sociais e legais e a maus resultados. A agressão está associada à disfunção serotoninérgica e há evidências de que o ISRS pode modificar o comportamento agressivo, inclusive em pacientes com esquizofrenia. Assim, este estudo também examinará o efeito do aumento do ISRS no comportamento agressivo e outras medidas comportamentais e funcionais.

O mecanismo de aumento do SSRI não é conhecido e é o foco do interesse da pesquisa.

Recentemente, mostramos em estudos de laboratório que o tratamento combinado de antidepressivo ISRS e antipsicótico resultou em alterações bioquímicas diferentes dos efeitos dos medicamentos individuais. Alterações exclusivas do tratamento combinado foram encontradas em componentes GABAérgicos e sistemas relacionados, incluindo o receptor GABA-Aβ3, ácido glutâmico descarboxilase 67 e PKCβ em áreas selecionadas do cérebro de ratos e em culturas de neurônios corticais. Estudos de mecanismos de drogas em humanos utilizaram produtos sanguíneos e PMC que são prontamente acessíveis e podem refletir processos moleculares no sistema nervoso central (SNC) de pacientes esquizofrênicos. para o receptor GABA A, PKC e proteínas relacionadas foram associadas à melhora clínica, indicando que as alterações observadas em laboratório têm relevância clínica.

Métodos A dose de antipsicóticos permanecerá inalterada por pelo menos 2 semanas antes do estudo e permanecerá estável durante todo o período do estudo. Fluvoxamina 100mg/dia será adicionada ao regime de tratamento e continuada por 6 semanas. O estado clínico será avaliado usando escalas de classificação validadas e o desempenho cognitivo será avaliado com uma bateria de testes cognitivos. Comportamento e função, incluindo s, serão avaliados com escalas apropriadas Amostras de sangue serão coletadas no início e em 1, 3 e 6 semanas. No final do protocolo do estudo (após 6 semanas), os pacientes terão a opção de continuar recebendo a fluvoxamina. Pode-se supor que os sujeitos incluídos não teriam recebido fluvoxamina se não fosse por sua participação no estudo por falta de indicação para seu diagnóstico principal (ver critérios de inclusão abaixo). Os PMC's serão analisados ​​usando microarray, (PCR) reação em cadeia da polimerase e técnicas proteômicas. Alterações na expressão de RNA e proteínas serão detectadas e comparadas com alterações nos sintomas clínicos, função cognitiva e alteração comportamental. A identificação de alterações bioquímicas relacionadas ao aumento tratado e sua relação com alterações sintomáticas e cognitivas será o principal benefício potencial do estudo.

Participarão 40 pacientes esquizofrênicos ou esquizoafetivos crônicos (DSM-IVTR) que apresentam sintomas negativos persistentes e comprometimento cognitivo, apesar do tratamento adequado. A amostra incluirá pacientes com histórico de comportamento agressivo internados nas enfermarias forenses e também pacientes em enfermarias regulares e ambulatoriais.

Avaliações O diagnóstico será determinado por um consenso de dois psiquiatras seniores usando os critérios do DSM-IVTR. A avaliação física (que inclui um exame físico, bem como medidas de pressão arterial e pulso) será obtida dos registros médicos do paciente antes do início do estudo. Antecedentes e características demográficas, detalhes da doença atual, medicamentos, histórico médico geral e exames laboratoriais atuais também serão avaliados.

O estado clínico e a função cognitiva serão avaliados antes do tratamento com fluvoxamina e depois durante o período do estudo de acordo com o fluxograma abaixo.

As escalas de avaliação clínica incluirão:

Roteiro de Avaliação de Sintomas Negativos (SANS); Agenda de Avaliação de Sintomas Positivos (SAPS); Escala de Simpson Angus para efeitos colaterais extrapiramidais; Escalas de Movimento Involuntário Anormal (AIMS); Escala de Depressão de Calgary

A avaliação cognitiva incluirá:

Mini Exame do Estado Mental, Dot test, Digit Span, Finger Tap Test modificado, testes de memória Wechsler. Bateria Neuropsicológica Cognitiva Computadorizada: Julgamento computadorizado da orientação da linha (CJOLO); Penn face memory test (PFMT); Teste de aprendizagem de objetos visuais (VOLT); Tarefa de inibição da abstração e memória de trabalho (AIM), Identificação de emoções faciais (PEAT); Diferenciação da emoção facial (EMDIF).

Avaliação comportamental e funcional Escala de agressão evidente GAF (DSM IV TR) Eventos críticos Exames de sangue Aproximadamente 50 cc de sangue serão coletados na linha de base, antes do início do tratamento com fluvoxamina e 1,3 e 6 semanas após o início do tratamento com fluvoxamina.

Tratamento das amostras de sangue: O sangue será coletado em tubos heparinizados, mantidos em gelo e encaminhados ao laboratório. Amostras de sangue serão processadas para permitir a análise de elementos PMC de interesse, incluindo receptores de quimiocinas, receptores de proteína G como o receptor GABAA, seus reguladores como PKC GSK3 RGS7 e neurotrofinas como BDNF.

Parte do soro será congelada para análises subseqüentes de drogas antipsicóticas e concentração de neuro-hormônios. As amostras de sangue serão armazenadas no laboratório de neuropsiquiatria molecular do Technion Institute of Technology (Haifa) sob a supervisão do pesquisador principal, Prof. Henry Silver. As amostras serão sem nome e numeradas. Eles serão mantidos por no máximo 10 anos. Os participantes terão a opção de solicitar a destruição das amostras a qualquer momento.

Fluxograma Semana 0 Entrada do sujeito Avaliação clínica Avaliação cognitiva Avaliação comportamental Coleta de sangue - linha de base Iniciar Fluvoxamina Semana 1 Coleta de sangue Semana 3 Avaliação clínica Avaliação cognitiva Avaliação comportamental Coleta de sangue Semana 6 Avaliação clínica Avaliação cognitiva Avaliação comportamental Coleta de sangue

Implementação do protocolo A implementação do protocolo envolverá uma equipe de pesquisadores clínicos do Sha'ar Menashe Mental Health Center (Hadera), bem como do Technion Institute of Technology (Haifa), sob a direção do pesquisador principal, Prof. Henry Silver . As classificações clínicas e cognitivas serão obtidas respectivamente por um avaliador, a fim de eliminar o viés entre avaliadores.

Análise estatística A análise estatística de todos os parâmetros estudados será feita entre medidas repetidas usando a análise de variância (ANOVA) e o teste t. Para distribuições não paramétricas serão utilizados o teste U de Mann Whitney e o teste qui.

Considerações de risco/benefício e segurança A coleta de amostra de sangue é o único procedimento invasivo. Este é um procedimento de rotina acompanhado de um pequeno desconforto. O aumento de fluvoxamina foi estudado extensivamente e tem sido usado com segurança em numerosos estudos. Os efeitos colaterais da fluvoxamina incluem náuseas e distúrbios gastrointestinais. Os efeitos colaterais serão determinados durante as avaliações clínicas nas semanas 0,3 e 6 de acordo com o fluxograma acima usando uma entrevista clínica, bem como um exame físico quando necessário. Os efeitos colaterais serão documentados no protocolo do estudo. Eventos adversos graves serão monitorados pelos médicos assistentes e relatados à equipe de pesquisadores clínicos.

O grande avanço desta metodologia é que ela permite a detecção de alterações de RNA e proteínas em PMC, atribuindo a cada sujeito seu próprio controle, e permitirá que a alteração do estado clínico seja relacionada às alterações bioquímicas. Assim, o benefício potencial direto para os participantes deste estudo seria a melhora dos sintomas cognitivos, comportamentais (incluindo agressivos) e clínicos, consequentemente melhorando seu potencial de bem-estar e reabilitação, enquanto o maior benefício potencial para a sociedade seria a identificação de alterações moleculares que acompanham resposta clínica ao aumento dos ISRS como base para a compreensão do seu mecanismo de ação farmacológico e, consequentemente, abrindo novas perspectivas para tratamentos no futuro.