A fluvoxamin hatása a megismerésre, a viselkedésre, a tünetekre, valamint az mRNS és a fehérje expressziójára skizofréniás betegekben

Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a szelektív szerotonin újrafelvétel-gátló (SSRI) antidepresszánsok hozzáadása az antipszichotikumokhoz javíthatja a skizofrénia negatív tüneteit azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak önmagában az antipszichotikumokra. Az SSRI-növelés hatását a betegség azon kognitív károsodásaira, amelyek nem reagálnak az antipszichotikumokra, és rossz eredménnyel járnak, nem vizsgálták megfelelően.

Egy közelmúltban végzett tanulmányunkban kimutattuk, hogy az SSRI augmentáció megváltoztatja a gamma-amino-vajsav (GABA A) receptor, a protein kináz (PKC), az agyból származó neurotróf faktor (BDNF) és a rokon rendszerek expresszióját skizofrén betegek perifériás mononukleáris vérsejtjeiben (PMC). . Bizonyíték van arra, hogy ezek a rendszerek abnormálisak skizofrén betegeknél, és kognitív és negatív tünetekkel járnak, ami megerősíti annak valószínűségét, hogy az SSRI-vel történő modulációjuk javíthatja a kognitív károsodásokat.

A viselkedési zavarok, különösen az agresszió a skizofrénia másik jellemzője, amelyet nehéz kezelni, és amely társadalmi és jogi komplikációkhoz és rossz kimenetelhez vezet. Az agresszió szerotoninerg diszfunkcióval jár, és bizonyítékok vannak arra, hogy az SSRI módosíthatja az agresszív viselkedést, beleértve a skizofrén betegeket is. Így ez a tanulmány az SSRI fokozásának az agresszív viselkedésre és más viselkedési és funkcionális intézkedésekre gyakorolt ​​hatását is megvizsgálja.

Az SSRI augmentáció mechanizmusa nem ismert, és a kutatások középpontjában áll.

Laboratóriumi vizsgálatokban nemrégiben kimutattuk, hogy az SSRI antidepresszánsok és antipszichotikumok kombinált kezelése az egyes gyógyszerek hatásától eltérő biokémiai változásokat eredményezett. A kombinált kezelésre jellemző változásokat találtak a GABAerg komponensekben és a kapcsolódó rendszerekben, beleértve a GABA-Aβ3 receptort, a glutaminsav-dekarboxiláz 67-et és a PKCβ-t a patkányagy kiválasztott területein és a kérgi neuronok tenyészeteiben. Az embereken végzett gyógyszermechanizmusok tanulmányozása során olyan vérkészítményeket és PMC-t használtak, amelyek könnyen hozzáférhetőek, és tükrözhetik a skizofrén betegek központi idegrendszerében (CNS) zajló molekuláris folyamatokat. Ezzel a módszerrel SSRI augmentációval kezelt skizofrén betegeknél kimutattuk, hogy az mRNS-kódolás megváltozik. A GABA A receptor esetében a PKC és a rokon fehérjék klinikai javulással jártak, ami azt jelzi, hogy a laboratóriumban megfigyelt változások klinikai jelentőséggel bírnak.

Módszerek Az antipszichotikumok dózisa változatlan marad legalább 2 hétig a vizsgálat előtt, és állandó marad a vizsgálati időszak alatt. Napi 100 mg fluvoxamint adnak a kezelési rendhez, és 6 hétig folytatják. A klinikai állapotot validált értékelési skálák segítségével értékelik, a kognitív teljesítményt pedig egy kognitív tesztelem segítségével. A viselkedést és a funkciókat, beleértve az s-t is, megfelelő skálákkal értékelik kiinduláskor, valamint 1, 3 és 6 héten belül. A vizsgálati protokoll végén (6 hét elteltével) a betegek lehetőséget kapnak arra, hogy továbbra is kapjanak a fluvoxamin. Feltételezhető, hogy a vizsgálatba bevont alanyok nem kaptak volna fluvoxamint, ha nem vettek volna részt a vizsgálatban, mivel az elsődleges diagnózisukra nincs javallat (lásd alább a felvételi kritériumokat). A PMC-ket microarray, (PCR) polimeráz láncreakció és proteomikai technikák alkalmazásával vizsgáljuk. Az RNS és a fehérje expressziójában bekövetkező változásokat kimutatják és összehasonlítják a klinikai tünetek, a kognitív funkciók és a viselkedési változások változásaival. A kezelt augmentációval kapcsolatos biokémiai változások azonosítása, valamint a tüneti és kognitív változásokkal való kapcsolatuk a vizsgálat fő lehetséges előnye lesz.

40 olyan krónikus skizofrén vagy skizoaffektív beteg (DSM-IVTR) vesz részt, akiknek a megfelelő kezelés ellenére tartósan negatív tüneteik és kognitív károsodásuk van. A mintában olyan betegek szerepelnek, akik agresszív magatartást tanúsítottak, és akik az igazságügyi orvosszakértői osztályokon, valamint a szokásos kórházi osztályokon és járóbeteg-ellátásban részesülnek.

Értékelések A diagnózist két vezető pszichiáter konszenzusa határozza meg a DSM-IVTR kritériumok alapján. A vizsgálat megkezdése előtt fizikális értékelést (amely fizikális vizsgálatot, valamint vérnyomás- és pulzusmérést is magában foglal) a páciens egészségügyi dokumentációjából vesznek ki. Kiértékelésre kerülnek a háttér és a demográfiai jellemzők, a jelenlegi betegség részletei, a gyógyszerek, az általános kórtörténet és az aktuális laboratóriumi vizsgálatok.

A klinikai állapotot és a kognitív funkciókat a fluvoxamin-kezelés előtt, majd a vizsgálati időszak alatt értékeljük az alábbi folyamatábra szerint.

A klinikai értékelési skálák a következőket tartalmazzák:

Menetrend a negatív tünetek értékeléséhez (SANS); ütemterv a pozitív tünetek értékeléséhez (SAPS); Simpson Angus skála extrapiramidális mellékhatásokhoz; Abnormális akaratlan mozgási mérlegek (AIMS); Calgary Depresszió Skála

A kognitív értékelés a következőket tartalmazza:

Mini mentális állapotvizsgálat, pontteszt, számok fesztávolsága, ujjérintési teszt módosítva, Wechsler memóriatesztek. Számítógépes kognitív neuropszichológiai akkumulátor: A vonalorientáció számítógépes megítélése (CJOLO); Penn arc memória teszt (PFMT); Vizuális objektum tanulási teszt (VOLT); Absztrakciógátlás és munkamemória feladat (AIM), Arcérzelmek azonosítása (PEAT); Az arc érzelmeinek differenciálása (EMDIF).

Viselkedés- és funkcióértékelés Nyílt agressziós skála GAF (DSM IV TR) Kritikus események Vérvizsgálatok Körülbelül 50 cm3 vért vesznek a kiinduláskor, a fluvoxamin-kezelés megkezdése előtt, valamint 1,3 és 6 héttel a fluvoxamin-kezelés megkezdése után.

Vérminták kezelése: A vért heparinizált csövekbe gyűjtik, jégen tartják és a laboratóriumba szállítják. Vérmintákat dolgoznak fel, hogy lehetővé tegyék az érdeklődésre számot tartó PMC-elemek, köztük a kemokin-receptorok, a G-fehérje-receptorok, például a GABAA-receptor, ezek szabályozói, például a PKC GSK3 RGS7 és a neurotrofinok, például a BDNF vizsgálatát.

A szérum egy részét lefagyasztják az antipszichotikus gyógyszer és a neurohormon koncentráció későbbi elemzéséhez. A vérmintákat a Technion Institute of Technology (Haifa) molekuláris neuropszichiátriai laboratóriumában tárolják a vezető kutató, Prof. Henry Silver felügyelete mellett. A minták névtelenek és számozottak lesznek. Legfeljebb 10 évig tárolhatók. A résztvevők bármikor kérhetik a minták megsemmisítését.

Folyamatlap 0. hét Tárgy bejegyzés Klinikai felmérés Kognitív értékelés Viselkedési értékelés Vérvétel – alaphelyzet Kezdete Fluvoxamin 1. hét Vérvétel 3. hét Klinikai értékelés Kognitív értékelés Viselkedési értékelés Vérvétel 6. hét Klinikai értékelés Kognitív értékelés Magatartási vérvétel

A protokoll végrehajtása A protokoll végrehajtása a Sha'ar Menashe Mental Health Center (Hadera) és a Technion Institute of Technology (Haifa) kutatóklinikusaiból álló csoportot vesz részt a vezető kutató, Prof. Henry Silver irányítása alatt. . A klinikai és kognitív értékeléseket egy-egy értékelő kapja meg az értékelők közötti torzítás kiküszöbölése érdekében.

Statisztikai analízis Az összes vizsgált paraméter statisztikai elemzése az ismételt mérések között történik, varianciaanalízis (ANOVA) és t-próba segítségével. A nem paraméteres eloszlások esetében a Mann Whitney U tesztet és a chi tesztet használjuk.

Kockázati/előnyös és biztonsági szempontok A vérminta vétele az egyetlen invazív eljárás. Ez egy rutin eljárás, amely kisebb kényelmetlenséggel jár. A fluvoxamin augmentációt alaposan tanulmányozták, és számos tanulmányban biztonságosan alkalmazták. A fluvoxamin mellékhatásai közé tartozik az émelygés és a GI zavar. A mellékhatásokat a 0., 3. és 6. héten a klinikai értékelés során határozzák meg a fenti folyamatlapnak megfelelően klinikai interjú, valamint szükség esetén fizikális vizsgálat segítségével. A mellékhatásokat a vizsgálati jegyzőkönyvben dokumentálják. A súlyos nemkívánatos eseményeket a kezelőorvosok figyelemmel kísérik, és jelenteni fogják a kutatók klinikusainak.

Ennek a módszernek a legnagyobb előrelépése, hogy lehetővé teszi az RNS és fehérje változások kimutatását a PMC-ben úgy, hogy minden alanynak saját kontrollja van, és lehetővé teszi a klinikai állapot változásának összefüggésbe hozását a biokémiai változásokkal. Így a tanulmány résztvevői számára a közvetlen potenciális előny a kognitív, viselkedési (beleértve az agresszív) és a klinikai tünetek javulása lenne, következésképpen javulna a jóléti és rehabilitációs potenciáljuk, míg a társadalom számára a fő potenciális haszon a kísérő molekuláris változások azonosítása lenne. Az SSRI augmentációra adott klinikai válasz alapja a farmakológiai hatásmechanizmusuk megértésének, és ennek következtében új távlatok nyílnak a jövőbeni kezelések előtt.