研究评估泊马度胺在肝功能受损男性中的药代动力学

纳入标准：

• 匹配健康受试者的纳入标准（第 1 组）：

  1. 在执行任何与研究相关的程序之前，必须理解并自愿签署书面知情同意书 (ICD)。
  2. 必须能够与研究者沟通，理解并遵守研究的要求，并同意遵守限制和检查时间表。
  3. 必须是年龄在 18 至 70 岁（含）之间且体重指数在 18 至 37 公斤/平方米（含）之间的任何种族的男性受试者。
  4. 研究者根据病史、身体检查、临床实验室安全测试结果、生命体征和 12 导联心电图确定，受试者必须身体健康（在筛选和基线 [第 -1 天]）。

  5. 临床实验室安全测试必须在正常范围内或研究者可接受（在筛选和基线 [第 -1 天]），尤其是：

     A。肌酐小于或等于正常上限 (ULN) 的 1.5 倍

  6. 必须不发热，仰卧（受试者休息至少 5 分钟后）收缩压：90 至 140 毫米汞柱，仰卧舒张压：60 至 90 毫米汞柱，脉率：40 至 110 次/分。
  7. 必须具有正常或临床上可接受的 12 导联心电图。 男性受试者的 QTcF 值必须≤ 430 毫秒。

  8. 受试者（有或没有输精管切除术）必须实行真正的禁欲*或同意使用双重屏障避孕（即乳胶避孕套或任何非天然[动物]膜[例如聚氨酯]制成的非乳胶避孕套）和一种其他方法（例如，杀精子剂）在研究期间与有生育能力的女性进行性活动时，以及最后一次研究药物给药后的 28 天内。

     * 真正的禁欲是可以接受的，前提是这符合受试者喜欢的和通常的生活方式。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。

  9. 必须同意在参与本研究期间以及在最后一剂研究药物后至少 28 天内不捐献精子、血液或血浆（用于本研究除外）。
  10. 在研究药物给药前至少 72 小时未进行过剧烈体力活动并同意在整个研究期间和直到研究完成（跟进安全电话）之前不进行剧烈体力活动的受试者。
  11. 将接受有关怀孕预防措施和胎儿暴露风险的咨询，并同意遵守咨询文件中描述的条件。

所有肝损伤受试者（第 2、3 和 4 组）的纳入标准：

1. 在执行任何与研究相关的程序之前，必须理解并自愿签署书面知情同意书 (ICF)。
2. 必须能够与研究者沟通，理解并遵守研究的要求，并同意遵守限制和检查时间表。
3. 年龄在 18 至 70 岁（含）之间且体重指数在 18 至 37 kg/m2（含）之间的任何种族的男性受试者。
4. 由于慢性肝病和/或先前酗酒（分别为第 2、3 和 4 组），受试者必须患有严重、中度或轻度肝功能损害或肝硬化。
5. 肌酐小于或等于 1.5X ULN。

6. 应将受试者纳入对应于最准确反映过去 6 个月内最严重肝病分类的 Child-Pugh 分类评分的组（基于既往病史或体格检查观察）。 应提供足够的文件来证实分配给每个受试者的 Child-Pugh 分数。

   1. 对于第 2 组（严重肝功能损害），如果在筛选前未进行活检、腹腔镜检查或超声检查，则只有患有慢性肝病和门静脉高压症（通过影像学诊断为腹水或静脉曲张）的客观证据的受试者才能被纳入Child-Pugh 评分≥10 且≤13。
   2. 第 3 组（中度肝功能损害）中的受试者需要通过活组织检查、腹腔镜检查或超声检查确认肝硬化诊断，Child-Pugh 评分为 7 至 9，包括在内。
   3. 第 4 组（轻度肝功能损害）中的受试者需要通过活检腹腔镜检查或超声以 Child-Pugh 评分为 5 至 6（含）确认肝硬化诊断。
7. 受试者可以用利尿剂治疗腹水；但是，只有在申办方同意的情况下，研究人员才能酌情决定是否纳入入组时患有严重腹水的受试者。
8. 受试者不得有肝肾综合征或溶血病史。

9. 受试者（有或没有输精管切除术）必须实行真正的禁欲*或同意使用双重屏障避孕（即乳胶避孕套或任何非天然[动物]膜[例如聚氨酯]制成的非乳胶避孕套）和一种其他方法（例如，杀精子剂）在研究期间与有生育能力的女性进行性活动时，以及最后一次研究药物给药后的 28 天内。

   * 真正的禁欲是可以接受的，前提是这符合受试者喜欢的和通常的生活方式。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法]。

10. 必须同意在参与本研究期间以及在最后一剂研究药物后至少 28 天内不捐献精子、血液或血浆（用于本研究除外）。
11. 将接受有关怀孕预防措施和胎儿暴露风险的咨询，并同意遵守咨询文件中描述的条件。
12. 受试者在泊马度胺给药前至少 1 个月身体状况稳定，临床上可接受的身体检查、临床实验室测试、生命体征和 12 导联心电图与研究者判断的潜在稳定的轻度、中度或重度受损肝病相一致。
13. 受试者必须在给药前 1 个月内无急性重大疾病或在给药前 14 天内无急性疾病，研究者判断为肝功能损害和相关疾病除外。
14. 在研究药物给药前至少 72 小时未进行过剧烈体力活动并同意在整个研究期间和直到研究完成（跟进安全电话）之前不进行剧烈体力活动的受试者。

排除标准：

• 匹配健康受试者的排除标准（第 1 组）

  1. 任何具有临床意义和相关的神经、胃肠道、肾脏、肝脏、心血管、心理、肺、代谢、内分泌、血液、过敏性疾病、药物过敏、已知对 IMiD 类成员过敏或其他主要疾病的病史。
  2. 任何使受试者在参加研究时处于不可接受的风险中的情况，或混淆解释研究数据的能力的任何情况。
  3. 在首次给药后 30 天内使用任何规定的全身或局部药物，除非获得赞助商同意。
  4. 在首次给药后 14 天内使用过任何非处方的全身或局部药物（包括维生素/矿物质补充剂和草药），除非获得赞助商同意。
  5. 有任何可能影响药物吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 的手术或医疗状况，包括但不限于：减肥手术、肠易激综合征 (IBS)、消化性溃疡、胆囊切除术和慢性肝病。
  6. 在第一次给药前 8 周内向血库或献血中心献过血或血浆。
  7. 用药前 2 年内有药物滥用史（根据当前版本的诊断和统计手册 (DSM) 定义），或药物筛选试验呈阳性，反映出服用过非法药物。
  8. 给药前 2 年内有酒精滥用史（由当前版本的 DSM 定义），或酒精筛查呈阳性。
  9. 已知患有血清肝炎或已知是乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或丙型肝炎抗体的携带者，或筛查时 HIV 抗体检测呈阳性。
  10. 在首次给药前 30 天内或该研究药物的 5 个半衰期（如果已知）内接触过研究药物（新化学实体）（以较长者为准）。
  11. 每天吸 10 支以上香烟，或消耗等量的烟草。
  12. 作为研究性研究人员的工作人员或家庭成员的受试者。
  13. 由于任何原因被研究者认为不适合本研究的受试者，包括无法与研究者或临床工作人员沟通或合作的受试者。

• 肝损伤受试者的排除标准（第 2、3 和 4 组）

  1. 任何严重的医疗状况（不包括肝功能损害和相关并发症），与肝功能损害和相关并发症无关的临床显着实验室异常，或会阻止受试者签署 ICD 和参与研究的精神疾病。
  2. 在受试者签署 ICD 之前的 3 个月内，除中度或重度肝功能损害外，任何不稳定的临床显着疾病。
  3. 肝性脑病伴有时间定向障碍、嗜睡、昏迷、位置定向障碍、反射亢进、僵硬、脑电图 (EEG) 波较慢、无法唤醒的昏迷、无人格/行为、去大脑和每秒 2-3 次计数 (cps) delta 活动缓慢。
  4. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体检测结果呈阳性。
  5. 在第一次给药前 8 周内向血库或献血中心献过血或血浆。
  6. 用药前 2 年内有药物滥用史（根据当前版本的诊断和统计手册 (DSM) 定义），或药物筛选试验呈阳性，反映出服用过非法药物。
  7. 在首次给药前 30 天内或该研究药物的 5 个半衰期（如果已知）内接触过研究药物（新化学实体）（以较长者为准）。
  8. 每天吸 10 支以上香烟，或消耗等量的烟草。
  9. 作为研究性研究人员的工作人员或家庭成员的受试者。
  10. 由于任何原因被研究者认为不适合本研究的受试者，包括无法与研究者或临床工作人员沟通或合作的受试者。