Studie ter evaluatie van de farmacokinetiek van Pomalidomide bij mannen met een leverfunctiestoornis

Inclusiecriteria:

• Inclusiecriteria voor gematchte gezonde proefpersonen (groep 1):

  1. Moet een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument (ICD) begrijpen en vrijwillig ondertekenen voordat er studiegerelateerde procedures worden uitgevoerd.
  2. Moet in staat zijn om met de onderzoeker te communiceren, de vereisten van het onderzoek te begrijpen en na te leven, en ermee in te stemmen zich te houden aan beperkingen en onderzoeksschema's.
  3. Moet mannelijke proefpersonen zijn van elk ras tussen 18 en 70 jaar oud, inclusief, met een body mass index tussen 18 en 37 kg/m2 (inclusief).
  4. Proefpersonen moeten in goede gezondheid verkeren (bij screening en baseline [dag -1]), zoals bepaald door de onderzoeker op basis van medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, klinische laboratoriumveiligheidstestresultaten, vitale functies en 12-afleidingen ECG.

  5. Klinische laboratoriumveiligheidstests moeten binnen de normale limieten vallen of acceptabel zijn voor de onderzoeker (bij screening en baseline [Dag -1]), en in het bijzonder:

     A. Creatinine minder dan of gelijk aan 1,5x bovengrens van normaal (ULN)

  6. Moet koortsvrij zijn, met liggende (nadat de proefpersoon ten minste 5 minuten heeft gerust) systolische bloeddruk: 90 tot 140 mmHg, liggende diastolische bloeddruk: 60 tot 90 mmHg en polsslag: 40 tot 110 bpm.
  7. Moet een normaal of klinisch acceptabel ECG met 12 afleidingen hebben. Mannelijke proefpersonen moeten een QTcF-waarde ≤ 430 msec hebben.

  8. Proefpersonen (met of zonder vasectomie) moeten echte onthouding* beoefenen of ermee instemmen dubbele barrière-anticonceptie te gebruiken (d.w.z. latexcondoom of een ander latexvrij condoom dat niet is gemaakt van natuurlijk [dierlijk] membraan [bijv. polyurethaan]) en een andere methode ( bijv. zaaddodend middel) bij seksuele activiteit met een vrouw die zwanger kan worden tijdens de studie en gedurende 28 dagen na de laatste dosis studiemedicatie.

     * Echte onthouding is acceptabel wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

  9. Moet ermee instemmen af ​​te zien van het doneren van sperma, bloed of plasma (anders dan voor dit onderzoek) tijdens deelname aan dit onderzoek en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
  10. Proefpersonen die gedurende ten minste 72 uur voorafgaand aan de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geen zware lichamelijke inspanning hebben verricht en ermee instemmen om tijdens het onderzoek en tot de voltooiing van het onderzoek geen zware lichamelijke inspanning te verrichten (vervolgtelefoontje voor veiligheid).
  11. Zal worden geadviseerd over voorzorgsmaatregelen voor zwangerschap en risico's van blootstelling van de foetus en stemt ermee in te voldoen aan de voorwaarden die worden beschreven in het adviesdocument.

Opnamecriteria voor alle proefpersonen met leverfunctiestoornis (groepen 2, 3 en 4):

1. Moet een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) begrijpen en vrijwillig ondertekenen voordat er studiegerelateerde procedures worden uitgevoerd.
2. Moet in staat zijn om met de onderzoeker te communiceren, de vereisten van het onderzoek te begrijpen en na te leven, en ermee in te stemmen zich te houden aan beperkingen en onderzoeksschema's.
3. Mannelijke proefpersonen van elk ras tussen 18 en 70 jaar oud, inclusief, met een body mass index tussen 18 en 37 kg/m2 (inclusief).
4. Proefpersonen moeten een ernstige, matige of milde leverfunctiestoornis of cirrose hebben als gevolg van chronische leveraandoeningen en/of eerder alcoholmisbruik (respectievelijk groep 2, 3 en 4).
5. Creatinine lager dan of gelijk aan 1,5X ULN.

6. Proefpersonen moeten worden ingeschreven in de groep die overeenkomt met de Child-Pugh-classificatiescore die de classificatie van de meest ernstige leverziekte in de afgelopen 6 maanden het meest nauwkeurig weergeeft (op basis van medische voorgeschiedenis of observaties van lichamelijk onderzoek). Er moet voldoende documentatie worden verstrekt om de aan elk onderwerp toegekende Child-Pugh-score te onderbouwen.

   1. Voor Groep 2 (ernstige leverfunctiestoornis), als er geen biopsie, laparoscopie of echografie is uitgevoerd voorafgaand aan de screening, kunnen proefpersonen alleen worden opgenomen als ze een chronische leveraandoening hebben en objectief bewijs van portale hypertensie (ascites gediagnosticeerd door beeldvorming of varices), met een Child-Pugh-score ≥10 en ≤13.
   2. Proefpersonen in groep 3 (matige leverfunctiestoornis) moeten bevestiging krijgen van de diagnose cirrose door middel van biopsie, laparoscopie of echografie met een Child-Pugh-score van 7 tot en met 9.
   3. Proefpersonen in groep 4 (lichte leverfunctiestoornis) moeten een bevestiging krijgen van de diagnose cirrose door middel van biopsie, laparoscopie of echografie met een Child-Pugh-score van 5 tot en met 6.
7. Onderwerpen kunnen worden behandeld met diuretica voor ascites; proefpersonen met ernstige ascites op het moment van inschrijving mogen echter alleen worden opgenomen naar goeddunken van de onderzoeker en met instemming van de sponsor.
8. Proefpersonen mogen geen voorgeschiedenis van hepatorenaal syndroom of hemolyse hebben.

9. Proefpersonen (met of zonder vasectomie) moeten echte onthouding* beoefenen of ermee instemmen dubbele barrière-anticonceptie te gebruiken (d.w.z. latexcondoom of een ander latexvrij condoom dat niet is gemaakt van natuurlijk [dierlijk] membraan [bijv. polyurethaan]) en een andere methode ( bijv. zaaddodend middel) bij seksuele activiteit met een vrouw die zwanger kan worden tijdens de studie en gedurende 28 dagen na de laatste dosis studiemedicatie.

   * Echte onthouding is acceptabel wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden].

10. Moet ermee instemmen af ​​te zien van het doneren van sperma, bloed of plasma (anders dan voor dit onderzoek) tijdens deelname aan dit onderzoek en gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Krijgt advies over voorzorgsmaatregelen bij zwangerschap en risico's van blootstelling van de foetus en stemt ermee in zich te houden aan de voorwaarden beschreven in het adviesdocument.
12. Proefpersonen zijn medisch stabiel gedurende ten minste 1 maand vóór toediening van pomalidomide met klinisch aanvaardbaar lichamelijk onderzoek, klinische laboratoriumtests, vitale functies en 12-afleidingen ECG consistent met de onderliggende stabiele milde, matige of ernstige leveraandoening zoals beoordeeld door de onderzoeker.
13. Proefpersonen moeten vrij zijn van acute ernstige ziekte binnen een maand voorafgaand aan de dosering of acute ziekte binnen 14 dagen voorafgaand aan de dosering, met uitzondering van leverinsufficiëntie en gerelateerde ziekten zoals beoordeeld door de onderzoeker.
14. Proefpersonen die gedurende ten minste 72 uur voorafgaand aan de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geen zware lichamelijke inspanning hebben verricht en ermee instemmen om tijdens het onderzoek en tot de voltooiing van het onderzoek geen zware lichamelijke inspanning te verrichten (vervolgtelefoontje voor veiligheid).

Uitsluitingscriteria:

• Uitsluitingscriteria voor gematchte gezonde proefpersoon (groep 1)

  1. Geschiedenis van een klinisch significante en relevante neurologische, gastro-intestinale, renale, hepatische, cardiovasculaire, psychologische, pulmonaire, metabole, endocriene, hematologische, allergische ziekte, geneesmiddelenallergieën, bekende overgevoeligheid voor een lid van de klasse van IMiD's of andere ernstige aandoeningen.
  2. Elke aandoening waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt als hij aan het onderzoek zou deelnemen, of het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren in de war brengt.
  3. Heeft voorgeschreven systemische of topische medicatie gebruikt binnen 30 dagen na toediening van de eerste dosis, tenzij toestemming van de sponsor is verkregen.
  4. Heeft niet-voorgeschreven systemische of topische medicatie gebruikt (inclusief vitamine-/mineraalsupplementen en kruidengeneesmiddelen) binnen 14 dagen na toediening van de eerste dosis, tenzij toestemming van de Sponsor is verkregen.
  5. Heeft een chirurgische of medische aandoening die mogelijk de absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding van geneesmiddelen (ADME) beïnvloedt, inclusief maar niet beperkt tot: bariatrische procedure, prikkelbare darmsyndroom (IBS), maagzweer(en), cholecystectomie en chronische leverziekte.
  6. Bloed of plasma gedoneerd binnen 8 weken voor de eerste dosistoediening aan een bloedbank of bloeddonatiecentrum.
  7. Geschiedenis van drugsmisbruik (zoals gedefinieerd door de huidige versie van de Diagnostic and Statistical Manual (DSM) binnen 2 jaar vóór dosering, of positieve drugsscreeningstest die het gebruik van illegale drugs weerspiegelt.
  8. Geschiedenis van alcoholmisbruik (zoals gedefinieerd door de huidige versie van de DSM) binnen 2 jaar vóór dosering, of positieve alcoholscreening.
  9. Bekend met serumhepatitis of bekend als drager van het hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-antilichaam, of een positief resultaat hebben voor de test op HIV-antilichamen bij screening.
  10. Blootgesteld aan een onderzoeksgeneesmiddel (nieuwe chemische entiteit) binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosistoediening, of 5 halfwaardetijden van dat onderzoeksgeneesmiddel, indien bekend (welke van de twee het langst is).
  11. Rookt meer dan 10 sigaretten, of verbruikt het equivalent in tabak, per dag.
  12. Proefpersonen die deel uitmaken van het stafpersoneel of familieleden van het onderzoekspersoneel.
  13. Proefpersonen die om welke reden dan ook door de onderzoeker ongeschikt worden geacht voor dit onderzoek, inclusief proefpersonen die niet in staat zijn om te communiceren of samen te werken met de onderzoeker of het klinisch personeel.

• Uitsluitingscriteria voor proefpersonen met leverfunctiestoornis (groepen 2, 3 en 4)

  1. Elke ernstige medische aandoening (exclusief leverfunctiestoornis en gerelateerde complicaties), klinisch significante laboratoriumafwijkingen die geen verband houden met leverfunctiestoornis en gerelateerde complicaties, of psychiatrische ziekte waardoor de proefpersoon de ICD niet kan ondertekenen en aan het onderzoek kan deelnemen.
  2. Elke onstabiele klinisch significante ziekte anders dan matige of ernstige leverfunctiestoornis binnen 3 maanden voorafgaand aan de ondertekening van de ICD door de proefpersoon.
  3. Hepatische encefalopathie met tijdsdesoriëntatie, slaperigheid, bedwelming, plaatsdesoriëntatie, hyperactieve reflexen, rigiditeit, langzamere elektro-encefalografie (EEG) golven, onwekbare coma, geen persoonlijkheid/gedrag, decerebratie en langzame 2-3 tellen per seconde (cps) delta-activiteit.
  4. Heb een positief testresultaat voor antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
  5. Bloed of plasma gedoneerd binnen 8 weken voor de eerste dosistoediening aan een bloedbank of bloeddonatiecentrum.
  6. Geschiedenis van drugsmisbruik (zoals gedefinieerd door de huidige versie van de Diagnostic and Statistical Manual (DSM) binnen 2 jaar vóór dosering, of positieve drugsscreeningstest die het gebruik van illegale drugs weerspiegelt.
  7. Blootgesteld aan een onderzoeksgeneesmiddel (nieuwe chemische entiteit) binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosistoediening, of 5 halfwaardetijden van dat onderzoeksgeneesmiddel, indien bekend (welke van de twee het langst is).
  8. Rookt meer dan 10 sigaretten, of verbruikt het equivalent in tabak, per dag.
  9. Proefpersonen die deel uitmaken van het stafpersoneel of familieleden van het onderzoekspersoneel.
  10. Proefpersonen die om welke reden dan ook door de onderzoeker ongeschikt worden geacht voor dit onderzoek, inclusief proefpersonen die niet in staat zijn om te communiceren of samen te werken met de onderzoeker of het klinisch personeel.