Undersøgelse til evaluering af pomalidomids farmakokinetik hos mænd med nedsat leverfunktion

Inklusionskriterier:

• Inklusionskriterier for matchede raske forsøgspersoner (gruppe 1):

  1. Skal forstå og frivilligt underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument (ICD) før eventuelle undersøgelsesrelaterede procedurer udføres.
  2. Skal være i stand til at kommunikere med investigator, forstå og overholde kravene til undersøgelsen og acceptere at overholde restriktioner og eksamensplaner.
  3. Skal være mandlige forsøgspersoner af enhver race mellem 18 og 70 år, inklusive, med et kropsmasseindeks mellem 18 og 37 kg/m2 (inklusive).
  4. Forsøgspersonerne skal være ved godt helbred (ved screening og baseline [Dag -1]) som bestemt af investigator på grundlag af sygehistorie, fysisk undersøgelse, kliniske laboratoriesikkerhedstestresultater, vitale tegn og 12-aflednings-EKG.

  5. Kliniske laboratoriesikkerhedstest skal være inden for normale grænser eller acceptable for investigator (ved screening og baseline [Dag -1]), og især:

     en. Kreatinin mindre end eller lig med 1,5x øvre normalgrænse (ULN)

  6. Skal være afebril, med liggende (efter at forsøgspersonen har hvilet i mindst 5 minutter) systolisk blodtryk: 90 til 140 mmHg, liggende diastolisk blodtryk: 60 til 90 mmHg og puls: 40 til 110 bpm.
  7. Skal have et normalt eller klinisk acceptabelt 12-aflednings-EKG. Mandlige forsøgspersoner skal have en QTcF-værdi ≤ 430 msek.

  8. Forsøgspersoner (med eller uden vasektomi) skal praktisere ægte afholdenhed* eller acceptere at bruge dobbeltbarriere prævention (dvs. latexkondom eller ethvert ikke-latexkondom, der ikke er lavet af naturlig [dyre]membran [f.eks. polyurethan]) og en anden metode ( sæddræbende middel), når de deltager i seksuel aktivitet med en kvinde i den fødedygtige alder under undersøgelsesgennemførelsen og i 28 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

     * Ægte afholdenhed er acceptabelt, når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil for emnet. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

  9. Skal acceptere at afstå fra at donere sæd, blod eller plasma (bortset fra denne undersøgelse), mens du deltager i denne undersøgelse og i mindst 28 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
  10. Forsøgspersoner, der ikke har udført anstrengende fysisk aktivitet i mindst 72 timer før dosis af undersøgelseslægemidlet og accepterer ikke at deltage i anstrengende fysisk aktivitet under hele undersøgelsen og indtil undersøgelsens afslutning (opfølgende sikkerhedstelefonopkald).
  11. Vil blive rådgivet om forholdsregler vedrørende graviditet og risici ved føtal eksponering og accepterer at overholde betingelserne beskrevet i rådgivningsdokumentet.

Inklusionskriterier for alle personer med nedsat leverfunktion (gruppe 2, 3 og 4):

1. Skal forstå og frivilligt underskrive en skriftlig informeret samtykkeformular (ICF) før eventuelle undersøgelsesrelaterede procedurer udføres.
2. Skal være i stand til at kommunikere med investigator, forstå og overholde kravene til undersøgelsen og acceptere at overholde restriktioner og eksamensplaner.
3. Mandlige forsøgspersoner af enhver race mellem 18 og 70 år, inklusive, med et kropsmasseindeks mellem 18 og 37 kg/m2 (inklusive).
4. Forsøgspersoner skal have svær, moderat eller let nedsat leverfunktion eller skrumpelever på grund af kroniske leversygdomme og/eller tidligere alkoholmisbrug (henholdsvis gruppe 2, 3 og 4).
5. Kreatinin mindre end eller lig med 1,5X ULN.

6. Forsøgspersoner bør indskrives i den gruppe, der svarer til Child-Pugh-klassificeringsscore, der mest nøjagtigt afspejler den alvorligste leversygdomsklassificering inden for de seneste 6 måneder (baseret på tidligere sygehistorie eller observationer af fysisk undersøgelse). Tilstrækkelig dokumentation skal forelægges for at underbygge Child-Pugh-scoren, der er tildelt hvert emne.

   1. For gruppe 2 (svær leverinsufficiens), hvis biopsi, laparoskopi eller ultralyd ikke udføres før screening, kan forsøgspersoner kun inkluderes, hvis de har kronisk leversygdom og objektive tegn på portal hypertension (ascites diagnosticeret ved billeddiagnostik eller varicer), med en Child-Pugh score ≥10 og ≤13.
   2. Forsøgspersoner i gruppe 3 (moderat nedsat leverfunktion) skal have bekræftet diagnosen skrumpelever ved biopsi, laparoskopi eller ultralyd med en Child-Pugh-score på 7 til 9 inklusive.
   3. Forsøgspersoner i gruppe 4 (mildt nedsat leverfunktion) skal have bekræftet diagnosen skrumpelever stillet ved biopsi laparoskopi eller ultralyd med en Child-Pugh-score på 5 til 6 inklusive.
7. Forsøgspersoner kan behandles med diuretika mod ascites; forsøgspersoner med svær ascites på tidspunktet for tilmelding kan dog kun inkluderes efter investigatorens skøn med sponsorens samtykke.
8. Forsøgspersoner må ikke have haft hepatorenalt syndrom eller hæmolyse i anamnesen.

9. Forsøgspersoner (med eller uden vasektomi) skal praktisere ægte afholdenhed* eller acceptere at bruge dobbeltbarriere prævention (dvs. latexkondom eller ethvert ikke-latexkondom, der ikke er lavet af naturlig [dyre]membran [f.eks. polyurethan]) og en anden metode ( sæddræbende middel), når de deltager i seksuel aktivitet med en kvinde i den fødedygtige alder under undersøgelsesgennemførelsen og i 28 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

   * Ægte afholdenhed er acceptabelt, når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil for emnet. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder].

10. Skal acceptere at afstå fra at donere sæd, blod eller plasma (bortset fra denne undersøgelse), mens du deltager i denne undersøgelse og i mindst 28 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
11. Vil blive rådgivet om forholdsregler vedrørende graviditet og risici ved føtal eksponering og accepterer at overholde betingelserne beskrevet i rådgivningsdokumentet.
12. Forsøgspersoner er medicinsk stabile i mindst 1 måned før administration af pomalidomid med klinisk acceptabel fysisk undersøgelse, kliniske laboratorietests, vitale tegn og 12-aflednings-EKG i overensstemmelse med den underliggende stabile milde, moderate eller alvorlige nedsatte levertilstand som vurderet af investigator.
13. Forsøgspersoner skal være fri for akut alvorlig sygdom inden for en måned før dosering eller akut sygdom inden for 14 dage før dosering, med undtagelse af nedsat leverfunktion og relaterede sygdomme som vurderet af investigator.
14. Forsøgspersoner, der ikke har udført anstrengende fysisk aktivitet i mindst 72 timer før dosis af undersøgelseslægemidlet og accepterer ikke at deltage i anstrengende fysisk aktivitet under hele undersøgelsen og indtil undersøgelsens afslutning (opfølgende sikkerhedstelefonopkald).

Ekskluderingskriterier:

• Eksklusionskriterier for matchet sundt emne (gruppe 1)

  1. Anamnese med enhver klinisk signifikant og relevant neurologisk, gastrointestinal, renal, hepatisk, kardiovaskulær, psykologisk, pulmonal, metabolisk, endokrin, hæmatologisk, allergisk sygdom, lægemiddelallergi, kendt overfølsomhed over for et medlem af klassen af ​​IMiD'er eller andre større lidelser.
  2. Enhver tilstand, der sætter forsøgspersonen i uacceptabel risiko, hvis han skulle deltage i undersøgelsen, eller forvirrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen.
  3. Brugte enhver ordineret systemisk eller topisk medicin inden for 30 dage efter den første dosisadministration, medmindre sponsoraftale er opnået.
  4. Brugte enhver ikke-ordineret systemisk eller topisk medicin (inklusive vitamin-/mineraltilskud og naturlægemidler) inden for 14 dage efter den første dosisadministration, medmindre sponsoraftalen er opnået.
  5. Har nogen kirurgiske eller medicinske tilstande, der muligvis påvirker lægemiddelabsorption, distribution, metabolisme og udskillelse (ADME), inklusive men ikke begrænset til: bariatrisk procedure, irritabel tyktarm (IBS), mavesår, kolecystektomi og kronisk leversygdom.
  6. Doneret blod eller plasma inden for 8 uger før den første dosisadministration til en blodbank eller bloddonationscenter.
  7. Anamnese med stofmisbrug (som defineret af den aktuelle version af Diagnostic and Statistical Manual (DSM) inden for 2 år før dosering, eller positiv stofscreeningstest, der afspejler forbrug af ulovlige stoffer.
  8. Anamnese med alkoholmisbrug (som defineret af den aktuelle version af DSM) inden for 2 år før dosering, eller positiv alkoholscreening.
  9. Kendt for at have serumhepatitis eller kendt for at være bærer af hepatitis B overfladeantigenet (HBsAg), eller hepatitis C-antistof, eller har et positivt resultat på testen for HIV-antistoffer ved screening.
  10. Udsat for et forsøgslægemiddel (ny kemisk enhed) inden for 30 dage før den første dosisindgivelse, eller 5 halveringstider af det forsøgslægemiddel, hvis kendt (alt efter hvad der er længst).
  11. Ryger mere end 10 cigaretter, eller indtager det tilsvarende i tobak, om dagen.
  12. Forsøgspersoner, der er en del af personalet eller familiemedlemmer til undersøgelsespersonalet.
  13. Forsøgspersoner, som af en eller anden grund vurderes af investigator for at være uegnede til denne undersøgelse, herunder forsøgspersoner, der ikke er i stand til at kommunikere eller at samarbejde med investigator eller det kliniske personale.

• Eksklusionskriterier for leversvigt (gruppe 2, 3 og 4)

  1. Enhver alvorlig medicinsk tilstand (ekskl. nedsat leverfunktion og relaterede komplikationer), klinisk signifikant laboratorieabnormitet, der ikke er relateret til nedsat leverfunktion og relaterede komplikationer, eller psykiatrisk sygdom, der ville forhindre forsøgspersonen i at underskrive ICD'en og deltage i undersøgelsen.
  2. Enhver ustabil klinisk signifikant sygdom bortset fra moderat eller svær leverinsufficiens inden for 3 måneder før forsøgspersonen underskriver ICD.
  3. Hepatisk encefalopati med tids-desorientering, søvnig, stuporøs, steddesorientering, hyperaktive reflekser, stivhed, langsommere elektroencefalografi (EEG) bølger, unrousable coma, ingen personlighed/adfærd, decerebrate og langsom 2-3 counts per second (cps) deltaaktivitet.
  4. Få et positivt testresultat for antistoffer mod humant immundefektvirus (HIV).
  5. Doneret blod eller plasma inden for 8 uger før den første dosisadministration til en blodbank eller bloddonationscenter.
  6. Anamnese med stofmisbrug (som defineret af den aktuelle version af Diagnostic and Statistical Manual (DSM) inden for 2 år før dosering, eller positiv stofscreeningstest, der afspejler forbrug af ulovlige stoffer.
  7. Udsat for et forsøgslægemiddel (ny kemisk enhed) inden for 30 dage før den første dosisindgivelse, eller 5 halveringstider af det forsøgslægemiddel, hvis kendt (alt efter hvad der er længst).
  8. Ryger mere end 10 cigaretter, eller indtager det tilsvarende i tobak, om dagen.
  9. Forsøgspersoner, der er en del af personalet eller familiemedlemmer til undersøgelsespersonalet.
  10. Forsøgspersoner, som af en eller anden grund vurderes af investigator for at være uegnede til denne undersøgelse, herunder forsøgspersoner, der ikke er i stand til at kommunikere eller at samarbejde med investigator eller det kliniske personale.