口服阿扎胞苷 (CC-486) 作为急性髓性白血病 (AML) 或骨髓增生异常综合征 (MDS) 参与者异基因造血干细胞移植 (HSCT) 后维持治疗的安全性研究。
2018年10月22日 更新者：Celgene
一项 1/2 期剂量和时间表寻找研究，以评估异基因造血干细胞移植后急性髓性白血病和骨髓增生异常综合征患者口服阿扎胞苷 (CC-486) 的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效
该研究的目的是确定 CC-486（称为口服阿扎胞苷）在异基因造血干细胞移植 (HSCT) 后 AML 或 MDS 患者的最大耐受剂量和时间表。
HSCT 作为一种潜在的治疗方法更常用于 AML 或 MDS。
然而，疾病复发/复发和移植物抗宿主病 (GVHD) 仍然是移植后致命并发症的主要原因。
口服阿扎胞苷在 MDS 和 AML 中具有显着活性。
异基因 HSCT 后，口服阿扎胞苷在 AML 患者中也显示出免疫调节活性。
口服阿扎胞苷的口服制剂提供了一种方便的给药途径，并提供了在延长的时间表内递送药物的机会。
研究概览
详细说明
这是一项开放标签的多中心研究，研究对象是接受过同种异体 HSCT 的 MDS 或 AML 患者口服阿扎胞苷。
该研究包括三个阶段：筛选、治疗和随访。
在筛选阶段，研究医生将进行测试以确定患者是否适合这项研究。
符合协议规定的进入标准的患者将进入治疗阶段，并被分配接受口服阿扎胞苷队列之一。
将首先评估第 1 至 7 天的 200 mg QD 给药组（即队列 1）。
如果队列 1 中出现不可接受的毒性，则可以在较低剂量水平（例如 150 mg）下评估口服阿扎胞苷。
如果确定给药方案在队列 1 中是安全的，则将依次评估其他队列。
在治疗阶段，将密切监测患者的安全性和耐受性。
根据方案规定的剂量调整指南，可能会发生给药中断或延迟、剂量或计划减少、受试者内剂量/计划增加或重新增加。
在整个研究过程中，将以预定的时间间隔监测安全性，并通过生命体征、身体检查、表现状态、实验室测试和不良事件评估进行临床指示。
患者可以继续接受研究治疗长达 12 个月，前提是他们从研究治疗中获益并且满足所有协议规定的标准。
然而，患者可能因不良事件、疾病复发或进展而接受研究治疗少于 12 个月。
当研究治疗停止时，所有接受过至少一剂口服阿扎胞苷的患者将被要求去看研究医生进行治疗停止访视。
此后，所有中止研究治疗的患者将进入后续阶段以进行安全性和生存率跟进。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
31
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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New York
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New York、New York、美国、10065
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
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Ohio
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Cleveland、Ohio、美国、44106
- University Hospitals Cleveland Medical Center
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- MD Anderson Cancer Center The University of Texas
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98109-4417
- Fred Hutchinson Cancer Research Center
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Birmingham、英国、B15 2TH
- Queen Elizabeth Hospital UHB NHS Foundation Trust
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 组织学证实的骨髓增生异常综合征或急性髓细胞性白血病进行同种异体造血干细胞移植，外周血或骨髓作为造血干细胞的来源
在同种异体 HSCT 时：
- 既往无异基因 HSCT；和
- 相关或无关供体的人类白细胞抗原 (HLA)-A、-B、-C、-DRB1 或 -DQB1 位点不超过 1 个抗原错配；和
- 骨髓原始细胞 < 20% 如果是 MDS 或 ≤ 10% 如果是 AML；和
- 外周血原细胞≤5%
能够在同种异体 HSCT 后 42 至 84 天内开始研究药物
开始研究治疗前 21 天内确认移植后骨髓母细胞计数 ≤ 5%
开始研究治疗前 14 天内的充分植入：
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.0 x 10^9/L，无需每天使用骨髓生长因子；和
- 一周内血小板计数 75 x 10^9/L，无需输注血小板。
足够的器官功能：
- 血清天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) < 3 x 正常上限 (ULN)
- 血清胆红素 < 2 x ULN
- 血清肌酐 < 2 x ULN
充分凝血（凝血酶原时间 [PT] ≤ 15 秒，部分凝血活酶时间 (PTT) ≤ 40 秒，和/或国际标准化比值 [INR] ≤ 1.5）
血清妊娠试验呈阴性（筛选时灵敏度至少为 25 mIU/mL）。
东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0、1 或 2
必须同意遵守协议规定的怀孕预防措施
排除标准：
在移植后和开始口服阿扎胞苷之前使用以下任何一种：
- 化疗用化疗药物
- 研究药物/疗法
- 阿扎胞苷、地西他滨或其他去甲基化剂
- 来那度胺、沙利度胺和泊马度胺
活动性移植物抗宿主病 (GVHD) II 级或更高
胃肠道 (GI) GVHD 的任何证据
同时使用剂量 > 0.5 mg/kg 的相当于泼尼松的皮质类固醇
已知患有人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 的活动性病毒感染
活动性不受控制的全身性真菌、细菌或病毒感染
在过去 12 个月内存在除 MDS 或 AML 以外的恶性肿瘤
过去 6 个月内有重大活动性心脏病
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：CC-486
从移植后 42-84 天开始，在每个 28 天周期的前 7、10 或 14 天，每天一次 (QD) 的剂量为 150 mg、200 mg 或 300 mg。
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3 至 6 名受试者的队列将以递增或递减的顺序剂量水平进行治疗，直到确定初步的最大耐受剂量 (MTD)。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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具有剂量限制毒性 (DLT) 的参与者人数
大体时间：2个月（第1和第2周期）
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DLT 包括在 28 天周期中首次服用 CC-486 后 28 天内开始的事件，无论结果如何，构成从基线的变化，由研究者决定与 CC-486 相关，包括：
最大耐受剂量定义为提供最高剂量的队列，其中不超过 33% 的可评估受试者有 DLT 安全人群包括接受 ≥ 1 剂 CC-486 的受试者 |
2个月（第1和第2周期）
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出现治疗紧急不良事件 (TEAE) 的参与者人数
大体时间：从第一剂研究产品 (IP) 到最后一剂 IP 后 28 天。整体暴露的中位持续时间为 252.5 天；截至 2017 年 7 月 14 日的最终数据截止日期
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TEAE 被定义为任何 AE，其发病日期在 IP 首次给药时或之后，或任何已经存在的事件在最后一次给药后 28 天内暴露于 IP 后严重程度恶化或频率增加。
此外，超出时间范围发生并被医生评估为可能与 IP 相关的 AE 被认为是治疗紧急情况。
使用美国国家癌症研究所 AE 通用毒性术语标准 (NCI CTCAE) 4.0 版评估严重程度，其中 1 = 轻度； 2=中度； 3=严重； 4= 危及生命； 5= 与 AE 相关的死亡。严重的 AE 导致死亡、危及生命、需要或延长住院治疗、导致持续或严重的残疾/无行为能力、先天性异常，或导致可能危及患者或需要医疗或手术干预以防止发生的医疗事件以上结果。
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从第一剂研究产品 (IP) 到最后一剂 IP 后 28 天。整体暴露的中位持续时间为 252.5 天；截至 2017 年 7 月 14 日的最终数据截止日期
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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在整个研究过程中患有移植物抗宿主病的参与者的百分比
大体时间：从第一剂 CC-486 到研究中断或死亡。截至 2017 年 7 月 14 日的最终数据截止日期；长达 186 周零 4 天
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急性移植物抗宿主病一般发生在异基因造血干细胞移植后。
它是供体免疫细胞对宿主组织的反应。
急性 GVHD 影响的 3 个主要组织是皮肤、肝脏和胃肠道。
慢性 GVHD 根据美国国立卫生研究院共识会议分级系统进行评分。
慢性 GVHD 的临床表现包括类似扁平苔藓的皮肤受累或硬皮病的皮肤表现；口腔粘膜干燥，伴有胃肠道溃疡和硬化；和血清胆红素浓度升高。
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从第一剂 CC-486 到研究中断或死亡。截至 2017 年 7 月 14 日的最终数据截止日期；长达 186 周零 4 天
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Kaplan Meier 估计停止治疗的时间
大体时间：从 IP 剂量的第一剂到停止 IP 的日期；停用 IP 的总体中位时间为 283.5 天
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停止治疗的时间被评估为治疗耐受性的估计，并被定义为从第一次 IP 剂量日期到停止 IP 的日期的间隔，如停止治疗病例报告表页面所示。
停止研究治疗的时间使用 Kaplan-Meier 方法进行分析，其中未停止的参与者在最后一次访问之日被审查。
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从 IP 剂量的第一剂到停止 IP 的日期；停用 IP 的总体中位时间为 283.5 天
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从时间 0 到 CC-486 (AUC-t) 的最后可量化浓度时间的血浆浓度-时间曲线下面积
大体时间：在第 1 天，按照以下时间表在给药前和给药后 6 小时内收集药代动力学 (PK) 样品：给药后 0.5、1、1.5、2、2.5、3、4 和 6 小时；第 1 或 2 周期直至 CC-486 给药后 6 小时。
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从时间 0 到最后可量化浓度的时间的血浆浓度-时间曲线下的面积，当浓度增加时通过线性梯形法计算，当浓度降低时通过对数梯形法计算。
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在第 1 天，按照以下时间表在给药前和给药后 6 小时内收集药代动力学 (PK) 样品：给药后 0.5、1、1.5、2、2.5、3、4 和 6 小时；第 1 或 2 周期直至 CC-486 给药后 6 小时。
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CC-486 从时间 0 到外推到无穷大（AUC-inf；AUC0-∞）的血浆浓度-时间曲线下面积
大体时间：在第 1 天，按照以下时间表在给药前和 CC-486 给药后 6 小时内收集 PK 样品：第 1 周期给药后 0.5、1、1.5、2、2.5、3、4 和 6 小时或 CC-486 给药后 2 至 6 小时。
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从时间 0 外推到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积，计算为 [AUCt + Ct/λz]。
Ct 是最后可量化的浓度。
没有使用不可靠的 λz 进行 AUC 外推。
如果 AUC %Extrap ≥ 25%，则不报告 AUC inf。
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在第 1 天，按照以下时间表在给药前和 CC-486 给药后 6 小时内收集 PK 样品：第 1 周期给药后 0.5、1、1.5、2、2.5、3、4 和 6 小时或 CC-486 给药后 2 至 6 小时。
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CC-486 的最大观察浓度 (Cmax)
大体时间：在第 1 天，按照以下时间表在给药前和 CC-486 给药后 6 小时内收集 PK 样品：第 1 周期给药后 0.5、1、1.5、2、2.5、3、4 和 6 小时或 CC-486 给药后 2 至 6 小时。
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最大观察到的血浆浓度，直接从观察到的浓度随时间变化的数据中获得。
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在第 1 天，按照以下时间表在给药前和 CC-486 给药后 6 小时内收集 PK 样品：第 1 周期给药后 0.5、1、1.5、2、2.5、3、4 和 6 小时或 CC-486 给药后 2 至 6 小时。
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CC-486 达到最大浓度 (Tmax) 的时间
大体时间：在第 1 天，按照以下时间表在给药前和 CC-486 给药后 6 小时内收集 PK 样品：第 1 周期给药后 0.5、1、1.5、2、2.5、3、4 和 6 小时或 CC-486 给药后 2 至 6 小时。
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达到 Cmax 的时间，直接从观察到的浓度随时间变化的数据中获得。
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在第 1 天，按照以下时间表在给药前和 CC-486 给药后 6 小时内收集 PK 样品：第 1 周期给药后 0.5、1、1.5、2、2.5、3、4 和 6 小时或 CC-486 给药后 2 至 6 小时。
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CC-486 的终末半衰期 (T1/2)
大体时间：在第 1 天，按照以下时间表在给药前和 CC-486 给药后 6 小时内收集 PK 样品：第 1 周期给药后 0.5、1、1.5、2、2.5、3、4 和 6 小时或 CC-486 给药后 2 至 6 小时。
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血浆中的末期半衰期，计算为 [(ln 2)/λz]。
仅当可以获得 λz 的可靠估计时，才会计算 t1/2。
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在第 1 天，按照以下时间表在给药前和 CC-486 给药后 6 小时内收集 PK 样品：第 1 周期给药后 0.5、1、1.5、2、2.5、3、4 和 6 小时或 CC-486 给药后 2 至 6 小时。
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CC-486 的表观总间隙 (CL/F)
大体时间：在第 1 天，按照以下时间表在给药前和 CC-486 给药后 6 小时内收集 PK 样品：第 1 周期给药后 0.5、1、1.5、2、2.5、3、4 和 6 小时或 CC-486 给药后 2 至 6 小时。
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表观总清除率，计算为 [剂量/AUCinf]。
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在第 1 天，按照以下时间表在给药前和 CC-486 给药后 6 小时内收集 PK 样品：第 1 周期给药后 0.5、1、1.5、2、2.5、3、4 和 6 小时或 CC-486 给药后 2 至 6 小时。
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CC-486 的表观分布容积 (Vz/F)
大体时间：在第 1 天，按照以下时间表在给药前和 CC-486 给药后 6 小时内收集 PK 样品：第 1 周期给药后 0.5、1、1.5、2、2.5、3、4 和 6 小时或 CC-486 给药后 2 至 6 小时。
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表观分布容积，计算为 [(CL/F)/λz]。表观分布容积，计算为 [(CL/F)/λz]。
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在第 1 天，按照以下时间表在给药前和 CC-486 给药后 6 小时内收集 PK 样品：第 1 周期给药后 0.5、1、1.5、2、2.5、3、4 和 6 小时或 CC-486 给药后 2 至 6 小时。
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疾病复发或进展的参与者百分比
大体时间：首次 IP 剂量至疾病复发或进展的日期；截至数据截止日期 2017 年 7 月 14 日；队列 1 的评估天数中位数为 963.0 天，队列 2 为 743.5 天，队列 3A 为 675.5 天，队列 3 为 559.0 天。
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疾病复发定义为骨髓中 > 5% 的原始细胞再次出现并持续至少 4 周。
疾病进展定义为骨髓中 > 10% 的原始细胞再次出现并持续至少 4 周。
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首次 IP 剂量至疾病复发或进展的日期；截至数据截止日期 2017 年 7 月 14 日；队列 1 的评估天数中位数为 963.0 天，队列 2 为 743.5 天，队列 3A 为 675.5 天，队列 3 为 559.0 天。
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疾病复发/进展时间
大体时间：同种异体 HSCT 至疾病进展或复发的日期；截至数据截止日期 2017 年 7 月 14 日；队列 1 的评估天数中位数为 963.0 天，队列 2 为 743.5 天，队列 3A 为 675.5 天，队列 3 为 559.0 天。
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疾病复发/进展时间定义为从同种异体 HSCT 日期到治疗中断或研究中断日期的间隔，其中中断原因是疾病复发或疾病进展，或生存电子病例报告中记录的疾病进展日期表单页面，以先出现者为准。
使用竞争风险方法分析疾病复发/进展的时间，其中没有记录的复发/进展的死亡被视为复发/进展的竞争风险。复发/进展。
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同种异体 HSCT 至疾病进展或复发的日期；截至数据截止日期 2017 年 7 月 14 日；队列 1 的评估天数中位数为 963.0 天，队列 2 为 743.5 天，队列 3A 为 675.5 天，队列 3 为 559.0 天。
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总生存期
大体时间：同种异体 HSCT 至任何原因死亡的日期。参与者从第一次给药到最后一次接触的中位天数为队列 1 963.0 天、队列 2 743.5 天、队列 3A 675.5 天和队列 3 559.0 天。
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总生存期定义为从同种异体造血干细胞移植日期到因任何原因死亡的时间。
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同种异体 HSCT 至任何原因死亡的日期。参与者从第一次给药到最后一次接触的中位天数为队列 1 963.0 天、队列 2 743.5 天、队列 3A 675.5 天和队列 3 559.0 天。
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Kaplan Meier 估计无复发生存期 (RFS)
大体时间：同种异体 HSCT 的日期到疾病进展或因任何原因死亡的日期；参与者从第一次给药到最后一次接触的中位天数为队列 1 963 天、队列 2 674.8 天、队列 3A 577.5 天和队列 3 553 天
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无复发生存期定义为从同种异体 HSCT 之日到首次记录到骨髓中原始细胞 > 5% 或因任何原因死亡（以先发生者为准）之日。
仍然活着且骨髓中原始细胞继续低于或等于 5% 或失访的参与者在他们最后一次反应评估之日被删失。
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同种异体 HSCT 的日期到疾病进展或因任何原因死亡的日期；参与者从第一次给药到最后一次接触的中位天数为队列 1 963 天、队列 2 674.8 天、队列 3A 577.5 天和队列 3 553 天
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
赞助
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2013年10月25日
初级完成 (实际的)
2016年11月13日
研究完成 (实际的)
2017年5月26日
研究注册日期
首次提交
2013年4月17日
首先提交符合 QC 标准的
2013年4月18日
首次发布 (估计)
2013年4月19日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2018年11月20日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2018年10月22日
最后验证
2018年10月1日
更多信息
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