Estudo de Segurança de Azacitidina Oral (CC-486) como Terapia de Manutenção Após Transplante Alogênico de Células Tronco Hematopoiéticas (HSCT) em Participantes com Leucemia Mielóide Aguda (LMA) ou Síndromes Mielodisplásicas (SMD).
22 de outubro de 2018 atualizado por: Celgene
Um estudo de descoberta de dose e cronograma de fase 1/2 para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e eficácia preliminar da azacitidina oral (CC-486) em indivíduos com leucemia mielóide aguda e síndromes mielodisplásicas após transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas
O objetivo do estudo é determinar a dose máxima tolerada e o esquema de CC-486, conhecido como azacitidina oral, em pacientes com LMA ou SMD após transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas (HSCT).
O HSCT é mais frequentemente usado em AML ou MDS como uma potencial terapia curativa.
No entanto, a recorrência/recidiva da doença e a doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) continuam sendo as principais causas de complicações fatais após o transplante.
A azacitidina oral tem atividade significativa em MDS e AML.
A azacitidina oral também demonstrou atividade imunomoduladora em pacientes com LMA após TCTH alogênico.
Uma formulação oral de azacitidina oral fornece uma via conveniente de administração e uma oportunidade de liberar o fármaco em um esquema prolongado.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este é um estudo multicêntrico aberto de azacitidina oral em pacientes com SMD ou LMA submetidos a TCTH alogênico.
O estudo consiste em três fases: Triagem, Tratamento e Acompanhamento.
Durante a fase de triagem, o médico do estudo fará testes para verificar se o paciente é adequado para este estudo.
Os pacientes que atendem aos critérios de entrada especificados no protocolo entrarão na fase de tratamento e serão designados para receber uma das coortes de azacitidina oral.
O grupo de dosagem de 200 mg QD nos Dias 1 a 7 será avaliado primeiro (ou seja, Coorte 1).
Caso ocorra toxicidade inaceitável na Coorte 1, a azacitidina oral pode ser avaliada em doses mais baixas (por exemplo, 150 mg).
Se o regime de dosagem for confirmado como seguro na Coorte 1, outras coortes serão avaliadas sequencialmente.
Durante a fase de tratamento, os pacientes serão monitorados de perto quanto à segurança e tolerabilidade.
Interrupção ou atraso da dosagem, redução da dose ou do esquema, escalonamento ou reescalonamento da dose/calendário intra-sujeito podem ocorrer com base nas diretrizes de ajuste de dosagem especificadas no protocolo.
A segurança será monitorada ao longo do estudo em intervalos predeterminados e conforme clinicamente indicado por sinais vitais, exame físico, estado de desempenho, testes laboratoriais e avaliação de eventos adversos.
O paciente pode continuar a receber o tratamento do estudo por até 12 meses, desde que se beneficie do tratamento do estudo e todos os critérios especificados no protocolo sejam atendidos.
No entanto, o paciente pode receber o tratamento do estudo por menos de 12 meses devido a evento adverso, recorrência ou progressão da doença.
Quando o tratamento do estudo for descontinuado, todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose de azacitidina oral serão solicitados a consultar o médico do estudo para a consulta de descontinuação do tratamento.
Posteriormente, todos os pacientes descontinuados do tratamento do estudo entrarão na fase de acompanhamento para segurança e acompanhamento de sobrevivência.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
31
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10065
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44106
- University Hospitals Cleveland Medical Center
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- MD Anderson Cancer Center The University of Texas
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98109-4417
- Fred Hutchinson Cancer Research Center
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Birmingham, Reino Unido, B15 2TH
- Queen Elizabeth Hospital UHB NHS Foundation Trust
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Síndromes mielodisplásicas confirmadas histologicamente ou leucemia mielóide aguda submetidas a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas com sangue periférico ou medula óssea como fonte de células-tronco hematopoiéticas
No momento do TCTH alogênico:
- Sem TCTH alogênico prévio; e
- Não mais de 1 incompatibilidade de antígeno no locus do Antígeno Leucocitário Humano (HLA) -A, -B, -C, -DRB1 ou -DQB1 para doador relacionado ou não relacionado; e
- Blasto de medula óssea < 20% se MDS ou ≤ 10% se AML; e
- Explosão de sangue periférico ≤ 5%
Ser capaz de iniciar o medicamento do estudo entre 42 a 84 dias após o HSCT alogênico
Contagem de blastos de medula óssea pós-transplante ≤ 5% confirmado dentro de 21 dias antes do início da terapia do estudo
Enxerto adequado dentro de 14 dias antes do início da terapia do estudo:
- Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,0 x 10^9/L sem uso diário de fator de crescimento mieloide; e
- Contagem de plaquetas 75 x 10^9/L sem transfusão de plaquetas em uma semana.
Função adequada dos órgãos:
- Aspartato transaminase sérica (AST) e alanina transaminase (ALT) < 3 x limite superior do normal (LSN)
- Bilirrubina sérica < 2 x LSN
- Creatinina sérica < 2 x LSN
Coagulação adequada (tempo de protrombina [PT] ≤ 15 segundos, tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 40 segundos e/ou razão normalizada internacional [INR] ≤ 1,5)
Ter um teste de gravidez sérico negativo (sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL na triagem).
Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
Deve concordar em seguir as precauções de gravidez especificadas no protocolo
Critério de exclusão:
Uso de qualquer um dos seguintes após o transplante e antes de iniciar azacitidina oral:
- Agentes quimioterápicos para quimioterapia
- Agentes/terapias investigacionais
- Azacitidina, decitabina ou outros agentes desmetilantes
- Lenalidomida, talidomida e pomalidomida
Doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) grau II ou superior
Qualquer evidência de GVHD gastrointestinal (GI)
Uso concomitante de corticosteroides equivalentes à prednisona em dose > 0,5 mg/kg
Infecção viral ativa conhecida com Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Vírus da Hepatite B (HBV) ou Vírus da Hepatite C (HCV)
Infecção fúngica, bacteriana ou viral sistêmica descontrolada ativa
Presença de malignidades, exceto MDS ou AML, nos últimos 12 meses
Doença cardíaca ativa significativa nos últimos 6 meses
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: CC-486
Dose de 150 mg, 200 mg ou 300 mg uma vez ao dia (QD) durante os primeiros 7, 10 ou 14 dias de cada ciclo de 28 dias, começando 42-84 dias após o transplante.
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Coortes de 3 a 6 indivíduos serão tratadas em níveis de dose sequenciais crescentes ou decrescentes até que uma Dose Máxima Tolerada (MTD) preliminar seja identificada.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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O número de participantes com toxicidades limitantes de dose (DLT)
Prazo: 2 meses (Ciclos 1 e 2)
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Um DLT incluiu eventos que começaram dentro de 28 dias após a primeira dose de CC-486 em um ciclo de 28 dias, constituindo uma alteração da linha de base independentemente do resultado, conforme decidido pelo investigador como relacionado ao CC-486, incluindo:
A dose máxima tolerada é definida como a coorte que administra a dose mais alta na qual não mais de 33% dos indivíduos avaliáveis tiveram um DLT A população de segurança incluiu indivíduos que receberam ≥ 1 dose de CC-486 |
2 meses (Ciclos 1 e 2)
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Número de participantes com eventos adversos emergentes do tratamento (TEAE)
Prazo: Desde a primeira dose do produto experimental (IP) até 28 dias após a última dose do IP. A duração mediana da exposição foi de 252,5 dias no geral; até a data final de corte de dados de 14 de julho de 2017
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Um TEAE foi definido como qualquer EA com data de início na ou após a primeira dose de IP ou qualquer evento já presente que piorou em gravidade ou aumentou em frequência após exposição a IP até 28 dias após a última dose.
Além disso, um EA que ocorreu fora do prazo e foi avaliado pelo médico como possivelmente relacionado ao IP foi considerado tratamento emergente.
A gravidade foi avaliada usando o National Cancer Institute Common Toxicity Terminology Criteria for AEs (NCI CTCAE) versão 4.0, onde 1 = leve; 2= Moderado; 3= Grave; 4= Risco de vida; 5= Óbito relacionado com EA. EAs graves resultaram em morte, foram com risco de vida, internação necessária ou prolongada, resultaram em incapacidade/incapacidade persistente ou significativa, anomalia congênita ou resultaram em um evento médico que pode ter colocado em risco o paciente ou exigiu intervenção médica ou cirúrgica para prevenir um dos resultados acima.
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Desde a primeira dose do produto experimental (IP) até 28 dias após a última dose do IP. A duração mediana da exposição foi de 252,5 dias no geral; até a data final de corte de dados de 14 de julho de 2017
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Porcentagem de participantes com doença do enxerto versus hospedeiro durante todo o curso do estudo
Prazo: Desde a primeira dose de CC-486 até a descontinuação do estudo ou morte. Até a data final de corte de dados de 14 de julho de 2017; até 186 semanas e 4 dias
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A doença aguda do enxerto contra o hospedeiro geralmente ocorre após o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
É uma reação das células imunes do doador contra os tecidos do hospedeiro.
Os 3 principais tecidos afetados pela DECH aguda são a pele, o fígado e o trato gastrointestinal.
A GVHD crônica é classificada de acordo com o sistema de classificação da conferência de consenso do National Institute of Health.
As manifestações clínicas da DECH crônica incluem envolvimento da pele semelhante ao líquen plano ou manifestações cutâneas da esclerodermia; mucosa oral seca com ulcerações e esclerose do trato gastrointestinal; e uma concentração crescente de bilirrubina sérica.
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Desde a primeira dose de CC-486 até a descontinuação do estudo ou morte. Até a data final de corte de dados de 14 de julho de 2017; até 186 semanas e 4 dias
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Kaplan Meier Estimativa de Tempo para Descontinuação do Tratamento
Prazo: Desde a primeira dose da dose IP até a data de descontinuação da IP; o tempo médio geral para a descontinuação do IP foi de 283,5 dias
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O tempo até a descontinuação do tratamento foi avaliado como uma estimativa da tolerabilidade do tratamento e foi definido como o intervalo desde a data da primeira dose IP até a data da descontinuação do IP, conforme indicado na página do Formulário de Relato de Caso de descontinuação do tratamento.
O tempo até a descontinuação do tratamento do estudo foi analisado usando o método Kaplan-Meier, onde os participantes que não descontinuaram foram censurados na data da última visita.
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Desde a primeira dose da dose IP até a data de descontinuação da IP; o tempo médio geral para a descontinuação do IP foi de 283,5 dias
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Área sob a curva de concentração de plasma-tempo do tempo 0 ao tempo da última concentração quantificável de CC-486 (AUC-t)
Prazo: No Dia 1, as amostras farmacocinéticas (PK) foram coletadas antes da dose e durante um período de 6 horas após a administração do medicamento no seguinte esquema: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 e 6 horas após a dose; Ciclo 1 ou 2 até 6 horas após a administração do CC-486.
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Área sob a curva de concentração plasmática-tempo desde o Tempo 0 até o momento da última concentração quantificável, calculada pelo método trapezoidal linear quando as concentrações estão aumentando e pelo método trapezoidal logarítmico quando as concentrações estão diminuindo.
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No Dia 1, as amostras farmacocinéticas (PK) foram coletadas antes da dose e durante um período de 6 horas após a administração do medicamento no seguinte esquema: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 e 6 horas após a dose; Ciclo 1 ou 2 até 6 horas após a administração do CC-486.
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Área sob a curva de concentração de plasma-tempo do tempo 0 para extrapolado ao infinito (AUC-inf; AUC0-∞) de CC-486
Prazo: No Dia 1, as amostras PK foram coletadas na pré-dose e durante o período de 6 horas após a administração de CC-486 no seguinte cronograma: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 e 6 horas após a dose no Ciclo 1 ou 2 até 6 horas após a administração do CC-486.
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Área sob a curva de concentração plasmática-tempo do tempo 0 extrapolado ao infinito, calculada como [AUCt + Ct/ λz].
Ct é a última concentração quantificável.
Nenhuma extrapolação AUC foi realizada com λz não confiável.
Se a AUC %Extrap for ≥25%, a AUC inf não foi relatada.
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No Dia 1, as amostras PK foram coletadas na pré-dose e durante o período de 6 horas após a administração de CC-486 no seguinte cronograma: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 e 6 horas após a dose no Ciclo 1 ou 2 até 6 horas após a administração do CC-486.
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Concentração Máxima Observada (Cmax) de CC-486
Prazo: No Dia 1, as amostras PK foram coletadas na pré-dose e durante o período de 6 horas após a administração de CC-486 no seguinte cronograma: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 e 6 horas após a dose no Ciclo 1 ou 2 até 6 horas após a administração do CC-486.
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Concentração plasmática máxima observada, obtida diretamente da concentração observada versus dados de tempo.
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No Dia 1, as amostras PK foram coletadas na pré-dose e durante o período de 6 horas após a administração de CC-486 no seguinte cronograma: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 e 6 horas após a dose no Ciclo 1 ou 2 até 6 horas após a administração do CC-486.
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Tempo para atingir a concentração máxima (Tmax) de CC-486
Prazo: No Dia 1, as amostras PK foram coletadas na pré-dose e durante o período de 6 horas após a administração de CC-486 no seguinte cronograma: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 e 6 horas após a dose no Ciclo 1 ou 2 até 6 horas após a administração do CC-486.
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Tempo para Cmax, obtido diretamente dos dados de concentração versus tempo observados.
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No Dia 1, as amostras PK foram coletadas na pré-dose e durante o período de 6 horas após a administração de CC-486 no seguinte cronograma: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 e 6 horas após a dose no Ciclo 1 ou 2 até 6 horas após a administração do CC-486.
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Meia-vida terminal (T1/2) de CC-486
Prazo: No Dia 1, as amostras PK foram coletadas na pré-dose e durante o período de 6 horas após a administração de CC-486 no seguinte cronograma: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 e 6 horas após a dose no Ciclo 1 ou 2 até 6 horas após a administração do CC-486.
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Meia-vida da fase terminal no plasma, calculada como [(ln 2)/λz].
t1/2 só será calculado quando uma estimativa confiável para λz puder ser obtida.
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No Dia 1, as amostras PK foram coletadas na pré-dose e durante o período de 6 horas após a administração de CC-486 no seguinte cronograma: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 e 6 horas após a dose no Ciclo 1 ou 2 até 6 horas após a administração do CC-486.
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Desobstrução Total Aparente (CL/F) de CC-486
Prazo: No Dia 1, as amostras PK foram coletadas na pré-dose e durante o período de 6 horas após a administração de CC-486 no seguinte cronograma: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 e 6 horas após a dose no Ciclo 1 ou 2 até 6 horas após a administração do CC-486.
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Depuração total aparente, calculada como [Dose/AUCinf].
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No Dia 1, as amostras PK foram coletadas na pré-dose e durante o período de 6 horas após a administração de CC-486 no seguinte cronograma: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 e 6 horas após a dose no Ciclo 1 ou 2 até 6 horas após a administração do CC-486.
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Volume Aparente de Distribuição (Vz/F) de CC-486
Prazo: No Dia 1, as amostras PK foram coletadas na pré-dose e durante o período de 6 horas após a administração de CC-486 no seguinte cronograma: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 e 6 horas após a dose no Ciclo 1 ou 2 até 6 horas após a administração do CC-486.
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Volume aparente de distribuição, calculado como [(CL/F)/λz]. Volume aparente de distribuição, calculado como [(CL/F)/λz].
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No Dia 1, as amostras PK foram coletadas na pré-dose e durante o período de 6 horas após a administração de CC-486 no seguinte cronograma: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 e 6 horas após a dose no Ciclo 1 ou 2 até 6 horas após a administração do CC-486.
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Porcentagem de participantes com recaída ou progressão da doença
Prazo: Data da primeira dose de IP para recidiva ou progressão da doença; até a data limite de dados de 14 de julho de 2017; o número médio de dias avaliados foi de 963,0 dias para a Coorte 1, 743,5 dias para a Coorte 2, 675,5 dias para a Coorte 3A e 559,0 dias para a Coorte 3.
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A recidiva da doença foi definida como o reaparecimento de > 5% de blastos na medula óssea que persiste por pelo menos 4 semanas.
A progressão da doença foi definida como o reaparecimento de > 10% de blastos na medula óssea que persistiu por pelo menos 4 semanas.
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Data da primeira dose de IP para recidiva ou progressão da doença; até a data limite de dados de 14 de julho de 2017; o número médio de dias avaliados foi de 963,0 dias para a Coorte 1, 743,5 dias para a Coorte 2, 675,5 dias para a Coorte 3A e 559,0 dias para a Coorte 3.
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Tempo para recorrência/progressão da doença
Prazo: Data do TCTH alogênico para progressão da doença ou recaída; até a data limite de dados de 14 de julho de 2017; o número médio de dias avaliados foi de 963,0 dias para a Coorte 1, 743,5 dias para a Coorte 2, 675,5 dias para a Coorte 3A e 559,0 dias para a Coorte 3.
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O tempo até a recaída/progressão da doença foi definido como o intervalo desde a data do TCTH alogênico até a data de descontinuação do tratamento ou descontinuação do estudo, quando o motivo da descontinuação é recaída ou progressão da doença, ou a data da progressão da doença registrada no Relatório de Caso eletrônico de sobrevivência Página do formulário, o que ocorrer primeiro.
O tempo até a recaída/progressão da doença foi analisado usando métodos de risco competitivo, nos quais a morte sem recaída/progressão documentada foi tratada como um risco competitivo para recaída/progressão. recaída/progressão.
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Data do TCTH alogênico para progressão da doença ou recaída; até a data limite de dados de 14 de julho de 2017; o número médio de dias avaliados foi de 963,0 dias para a Coorte 1, 743,5 dias para a Coorte 2, 675,5 dias para a Coorte 3A e 559,0 dias para a Coorte 3.
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Sobrevivência geral
Prazo: Data do TCTH alogênico até o óbito por qualquer causa. O número médio de dias em que os participantes foram avaliados desde a primeira dose até o último contato foi de 963,0 dias para a Coorte 1, 743,5 dias para a Coorte 2, 675,5 dias para a Coorte 3A e 559,0 dias para a Coorte 3.
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A sobrevida geral foi definida como o tempo desde a data do transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas até a morte por qualquer causa.
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Data do TCTH alogênico até o óbito por qualquer causa. O número médio de dias em que os participantes foram avaliados desde a primeira dose até o último contato foi de 963,0 dias para a Coorte 1, 743,5 dias para a Coorte 2, 675,5 dias para a Coorte 3A e 559,0 dias para a Coorte 3.
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Estimativa Kaplan Meier de Sobrevivência Livre de Recaída (RFS)
Prazo: Data do TCTH alogênico até a data da progressão ou óbito por qualquer causa; O número médio de dias em que os participantes foram avaliados desde a primeira dose até o último contato foi de 963 dias para a Coorte 1, 674,8 dias para a Coorte 2, 577,5 dias para a Coorte 3A e 553 dias para a Coorte 3
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A sobrevida livre de recidiva foi definida como o intervalo desde a data do TCTH alogênico até a data do primeiro registro de > 5% de blastos na medula óssea ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro.
Os participantes que ainda estavam vivos e continuaram a ter menos de 5% de blastos na medula óssea ou que foram perdidos no acompanhamento foram censurados na data de sua última avaliação de resposta.
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Data do TCTH alogênico até a data da progressão ou óbito por qualquer causa; O número médio de dias em que os participantes foram avaliados desde a primeira dose até o último contato foi de 963 dias para a Coorte 1, 674,8 dias para a Coorte 2, 577,5 dias para a Coorte 3A e 553 dias para a Coorte 3
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Colaboradores e Investigadores
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Publicações e links úteis
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Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
25 de outubro de 2013
Conclusão Primária (Real)
13 de novembro de 2016
Conclusão do estudo (Real)
26 de maio de 2017
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
17 de abril de 2013
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
18 de abril de 2013
Primeira postagem (Estimativa)
19 de abril de 2013
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
20 de novembro de 2018
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
22 de outubro de 2018
Última verificação
1 de outubro de 2018
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- CC-486-AML-002
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