Säkerhetsstudie av oral azacitidin (CC-486) som underhållsterapi efter allogen hematopoietisk stamcellstransplantation (HSCT) hos deltagare med akut myeloisk leukemi (AML) eller myelodysplastiska syndrom (MDS).
22 oktober 2018 uppdaterad av: Celgene
En fas 1/2 dos- och schemastudie för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och preliminär effekt av oral azacitidin (CC-486) hos patienter med akut myelogen leukemi och myelodysplastiska syndrom efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation
Syftet med studien är att fastställa den maximalt tolererade dosen och schemat för CC-486, känd som oral azacitidin, hos patienter med AML eller MDS efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT).
HSCT används oftare vid AML eller MDS som en potentiell botande terapi.
Återkommande/återfall av sjukdom och graft-versus-host-sjukdom (GVHD) är dock fortfarande de huvudsakliga orsakerna till dödliga komplikationer efter transplantation.
Oralt azacitidin har signifikant aktivitet vid MDS och AML.
Oral azacitidin har också visat immunmodulerande aktivitet hos AML-patienter efter allogen HSCT.
En oral formulering av oral azacitidin ger en bekväm administreringsväg och en möjlighet att tillföra läkemedlet över ett förlängt schema.
Studieöversikt
Status
Avslutad
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Detta är en öppen multicenterstudie av oral azacitidin hos MDS- eller AML-patienter som har genomgått allogen HSCT.
Studien består av tre faser: Screening, Behandling och Uppföljning.
Under screeningfasen kommer studieläkaren att göra tester för att se om patienten är lämplig för denna studie.
Patienterna som uppfyller protokollspecificerade inträdeskriterier kommer att gå in i behandlingsfasen och tilldelas en av de orala azacitidinkohorterna.
Dosgruppen på 200 mg dagligen dag 1 till 7 kommer att utvärderas först (dvs. kohort 1).
I händelse av att oacceptabel toxicitet inträffar i kohort 1, kan oralt azacitidin utvärderas vid lägre dosnivåer (t.ex. 150 mg).
Om doseringsregimen bekräftas vara säker i kohort 1 kommer andra kohorter att utvärderas sekventiellt.
Under behandlingsfasen kommer patienter att övervakas noggrant för säkerhet och tolerabilitet.
Dosavbrott eller -fördröjning, dos- eller schemareduktion, intra-individ dos/schemaeskalering eller reeskalering kan förekomma på basis av protokollspecificerade riktlinjer för dosjustering.
Säkerheten kommer att övervakas genom hela studien med förutbestämda intervall och som kliniskt indikeras av vitala tecken, fysisk undersökning, prestationsstatus, laboratorietester och utvärdering av biverkningar.
Patienten kan fortsätta att få studiebehandlingen i upp till 12 månader förutsatt att de drar nytta av studiebehandlingen och alla protokollspecificerade kriterier är uppfyllda.
Patienten kan dock få studiebehandlingen i mindre än 12 månader på grund av biverkningar, återkommande sjukdom eller progression.
När studiebehandlingen avbryts kommer alla patienter som har fått minst en dos oralt azacitidin att uppmanas att träffa studieläkaren för behandlingsavbrottsbesöket.
Därefter kommer alla patienter som avbrutits från studiebehandlingen att gå in i uppföljningsfasen för säkerhets- och överlevnadsuppföljning.
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Faktisk)
31
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studieorter
-
-
New York
-
New York, New York, Förenta staterna, 10065
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Förenta staterna, 44106
- University Hospitals Cleveland Medical Center
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Förenta staterna, 77030
- MD Anderson Cancer Center The University of Texas
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Förenta staterna, 98109-4417
- Fred Hutchinson Cancer Research Center
-
-
-
-
-
Birmingham, Storbritannien, B15 2TH
- Queen Elizabeth Hospital UHB NHS Foundation Trust
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
18 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)
Tar emot friska volontärer
Nej
Kön som är behöriga för studier
Allt
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Histologiskt bekräftade myelodysplastiska syndrom eller akut myeloid leukemi som genomgår allogen hematopoetisk stamcellstransplantation med antingen perifert blod eller benmärg som källa till hematopoetiska stamceller
Vid tiden för allogen HSCT:
- Ingen tidigare allogen HSCT; och
- Inte mer än 1 antigenfelmatchning vid humant leukocytantigen (HLA)-A, -B, -C, -DRB1 eller -DQB1 lokus för antingen besläktad eller obesläktad donator; och
- Benmärgsblast < 20 % om MDS eller ≤ 10 % om AML; och
- Perifer blodsprängning ≤ 5 %
Kunna påbörja studieläkemedlet mellan 42 och 84 dagar efter allogen HSCT
Antal benmärgsblaster efter transplantation ≤ 5 % bekräftat inom 21 dagar före start av studieterapi
Adekvat engraftment inom 14 dagar innan studieterapi påbörjas:
- Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L utan daglig användning av myeloid tillväxtfaktor; och
- Trombocytantal 75 x 10^9/L utan blodplättstransfusion inom en vecka.
Tillräcklig organfunktion:
- Serumaspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) < 3 x övre normalgräns (ULN)
- Serumbilirubin < 2 x ULN
- Serumkreatinin < 2 x ULN
Adekvat koagulation (protrombintid [PT] ≤ 15 sekunder, partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 40 sekunder och/eller internationellt normaliserat förhållande [INR] ≤ 1,5)
Har ett negativt serumgraviditetstest (känslighet på minst 25 mIU/ml vid screening).
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0, 1 eller 2
Måste samtycka till att följa protokollspecificerade graviditetsföreskrifter
Exklusions kriterier:
Användning av något av följande efter transplantation och före start av oral azacitidin:
- Kemoterapeutiska medel för kemoterapi
- Utredningsmedel/terapier
- Azacitidin, decitabin eller andra demetylerande medel
- Lenalidomid, talidomid och pomalidomid
Active Graft-versus-host disease (GVHD) grad II eller högre
Alla tecken på gastrointestinal (GI) GVHD
Samtidig användning av kortikosteroider motsvarande prednison i en dos > 0,5 mg/kg
Känd aktiv virusinfektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)
Aktiv okontrollerad systemisk svamp-, bakterie- eller virusinfektion
Förekomst av maligniteter, andra än MDS eller AML, under de senaste 12 månaderna
Betydande aktiv hjärtsjukdom under de senaste 6 månaderna
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: CC-486
Dos på 150 mg, 200 mg eller 300 mg en gång dagligen (QD) under de första 7, 10 eller 14 dagarna av varje 28-dagarscykel, med start 42-84 dagar efter transplantationen.
|
Kohorter om 3 till 6 försökspersoner kommer att behandlas med eskalerande eller deeskalerande sekventiella dosnivåer tills en preliminär maximal tolererad dos (MTD) har identifierats.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Antalet deltagare med dosbegränsande toxicitet (DLT)
Tidsram: 2 månader (cykel 1 och 2)
|
En DLT inkluderade händelser som startade inom 28 dagar efter den första dosen av CC-486 i en 28-dagarscykel, utgjorde en förändring från baslinjen oavsett utfall, enligt utredarens beslut att vara relaterad till CC-486 inklusive:
Den maximalt tolererade dosen definieras som den kohort som levererar den högsta dosen där inte mer än 33 % av de utvärderbara försökspersonerna hade en DLT. Säkerhetspopulationen inkluderade försökspersoner som fick ≥ 1 dos av CC-486 |
2 månader (cykel 1 och 2)
|
|
Antal deltagare med behandling Emergent Adverse Events (TEAE)
Tidsram: Från den första dosen av prövningsprodukten (IP) upp till 28 dagar efter den sista dosen av IP. Mediantiden för exponeringen var totalt 252,5 dagar; fram till det slutgiltiga stoppdatumet för data den 14 juli 2017
|
En TEAE definierades som alla biverkningar med ett startdatum på eller efter den första dosen av IP eller någon händelse som redan förekom som förvärrades i svårighetsgrad eller ökade i frekvens efter exponering för IP upp till 28 dagar efter den sista dosen.
Dessutom ansågs en AE som inträffade efter tidsramen och som av läkaren bedömdes som möjlig relaterad till IP vara behandlingsuppkommande.
Allvarlighetsgraden bedömdes med hjälp av National Cancer Institute Common Toxicity Terminology Criteria for AE (NCI CTCAE) version 4.0, där 1= Mild; 2= Måttlig; 3= Svår; 4= Livshotande; 5= Död relaterad till AE. Allvarliga biverkningar resulterade i dödsfall, var livshotande, krävde eller långvarig sjukhusvistelse, resulterade i bestående eller betydande funktionshinder/oförmåga, medfödd anomali eller resulterade i en medicinsk händelse som kan ha äventyrat patienten eller krävt medicinsk eller kirurgisk ingripande för att förhindra en av resultaten ovan.
|
Från den första dosen av prövningsprodukten (IP) upp till 28 dagar efter den sista dosen av IP. Mediantiden för exponeringen var totalt 252,5 dagar; fram till det slutgiltiga stoppdatumet för data den 14 juli 2017
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Andel deltagare med graft kontra värdsjukdom under hela studiens gång
Tidsram: Från den första dosen av CC-486 upp till studieavbrott eller dödsfall. Upp till slutdatum för slutdatum 14 juli 2017; upp till 186 veckor och 4 dagar
|
Akut transplantat-mot-värdsjukdom inträffar i allmänhet efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.
Det är en reaktion av donatorimmunceller mot värdvävnader.
De tre huvudsakliga vävnaderna som akut GVHD påverkar är huden, levern och mag-tarmkanalen.
Kronisk GVHD poängsätts enligt National Institute of Healths konsensuskonferensbetygssystem.
Kliniska manifestationer av kronisk GVHD inkluderar hudinblandning som liknar lichen planus eller de kutana manifestationerna av sklerodermi; torr munslemhinna med sår och skleros i mag-tarmkanalen; och en stigande serumbilirubinkoncentration.
|
Från den första dosen av CC-486 upp till studieavbrott eller dödsfall. Upp till slutdatum för slutdatum 14 juli 2017; upp till 186 veckor och 4 dagar
|
|
Kaplan Meier Uppskattning av tid för att avbryta behandlingen
Tidsram: Från den första dosen av IP-dosen till datumet för avbrott från IP; den totala mediantiden till avbrytande av IP var 283,5 dagar
|
Tiden till avbrytande av behandlingen bedömdes som en uppskattning av behandlingstolerabilitet och definierades som intervallet från datumet för den första IP-dosen till datumet för avbrytande av behandlingen från IP, vilket anges på sidan för avbrytande av behandlingen.
Tiden till avbrytande av studiebehandlingen analyserades med Kaplan-Meier-metoden där deltagare som inte avbröts censurerades vid datumet för senaste besök.
|
Från den första dosen av IP-dosen till datumet för avbrott från IP; den totala mediantiden till avbrytande av IP var 283,5 dagar
|
|
Area under plasmakoncentration-tidskurvan från tid 0 till tidpunkten för den senaste kvantifierbara koncentrationen av CC-486 (AUC-t)
Tidsram: På dag 1 samlades farmakokinetiska (PK) prover vid före dosering och under en 6-timmarsperiod efter läkemedelsadministrering enligt följande schema: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 och 6 timmar efter dosering; Cykel 1 eller 2 till 6 timmar efter administrering av CC-486.
|
Arean under plasmakoncentration-tid-kurvan från tid 0 till tidpunkten för den sista kvantifierbara koncentrationen, beräknad med linjär trapetsmetod när koncentrationerna ökar och den logaritmiska trapetsmetoden när koncentrationerna minskar.
|
På dag 1 samlades farmakokinetiska (PK) prover vid före dosering och under en 6-timmarsperiod efter läkemedelsadministrering enligt följande schema: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 och 6 timmar efter dosering; Cykel 1 eller 2 till 6 timmar efter administrering av CC-486.
|
|
Area under plasmakoncentration-tidkurvan från tid 0 till extrapolerad till oändlighet (AUC-inf; AUC0-∞) för CC-486
Tidsram: På dag 1 samlades PK-prover vid före dosering och under 6-timmarsperioden efter administrering av CC-486 enligt följande schema: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 och 6 timmar efter dosering vid cykel 1 eller 2 till 6 timmar efter administrering av CC-486.
|
Arean under plasmakoncentration-tid-kurvan från tid 0 extrapolerad till oändlighet, beräknad som [AUCt + Ct/λz].
Ct är den sista kvantifierbara koncentrationen.
Ingen AUC-extrapolering utfördes med opålitlig λz.
Om AUC %Extrap var ≥25 % rapporterades inte AUC inf.
|
På dag 1 samlades PK-prover vid före dosering och under 6-timmarsperioden efter administrering av CC-486 enligt följande schema: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 och 6 timmar efter dosering vid cykel 1 eller 2 till 6 timmar efter administrering av CC-486.
|
|
Maximal observerad koncentration (Cmax) av CC-486
Tidsram: På dag 1 samlades PK-prover vid före dosering och under 6-timmarsperioden efter administrering av CC-486 enligt följande schema: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 och 6 timmar efter dosering vid cykel 1 eller 2 till 6 timmar efter administrering av CC-486.
|
Maximal observerad plasmakoncentration, erhållen direkt från den observerade koncentrationen mot tidsdata.
|
På dag 1 samlades PK-prover vid före dosering och under 6-timmarsperioden efter administrering av CC-486 enligt följande schema: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 och 6 timmar efter dosering vid cykel 1 eller 2 till 6 timmar efter administrering av CC-486.
|
|
Tid att nå maximal koncentration (Tmax) för CC-486
Tidsram: På dag 1 samlades PK-prover vid före dosering och under 6-timmarsperioden efter administrering av CC-486 enligt följande schema: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 och 6 timmar efter dosering vid cykel 1 eller 2 till 6 timmar efter administrering av CC-486.
|
Tid till Cmax, erhållen direkt från den observerade koncentrationen kontra tidsdata.
|
På dag 1 samlades PK-prover vid före dosering och under 6-timmarsperioden efter administrering av CC-486 enligt följande schema: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 och 6 timmar efter dosering vid cykel 1 eller 2 till 6 timmar efter administrering av CC-486.
|
|
Terminal halveringstid (T1/2) för CC-486
Tidsram: På dag 1 samlades PK-prover vid före dosering och under 6-timmarsperioden efter administrering av CC-486 enligt följande schema: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 och 6 timmar efter dosering vid cykel 1 eller 2 till 6 timmar efter administrering av CC-486.
|
Halveringstid i terminal fas i plasma, beräknad som [(ln 2)/λz].
t1/2 kommer endast att beräknas när en tillförlitlig uppskattning för λz kan erhållas.
|
På dag 1 samlades PK-prover vid före dosering och under 6-timmarsperioden efter administrering av CC-486 enligt följande schema: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 och 6 timmar efter dosering vid cykel 1 eller 2 till 6 timmar efter administrering av CC-486.
|
|
Synbar total clearance (CL/F) för CC-486
Tidsram: På dag 1 samlades PK-prover vid före dosering och under 6-timmarsperioden efter administrering av CC-486 enligt följande schema: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 och 6 timmar efter dosering vid cykel 1 eller 2 till 6 timmar efter administrering av CC-486.
|
Synbar total clearance, beräknad som [Dos/AUCinf].
|
På dag 1 samlades PK-prover vid före dosering och under 6-timmarsperioden efter administrering av CC-486 enligt följande schema: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 och 6 timmar efter dosering vid cykel 1 eller 2 till 6 timmar efter administrering av CC-486.
|
|
Skenbar distributionsvolym (Vz/F) för CC-486
Tidsram: På dag 1 samlades PK-prover vid före dosering och under 6-timmarsperioden efter administrering av CC-486 enligt följande schema: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 och 6 timmar efter dosering vid cykel 1 eller 2 till 6 timmar efter administrering av CC-486.
|
Skenbar distributionsvolym, beräknad som [(CL/F)/λz]. Skenbar distributionsvolym, beräknad som [(CL/F)/λz].
|
På dag 1 samlades PK-prover vid före dosering och under 6-timmarsperioden efter administrering av CC-486 enligt följande schema: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4 och 6 timmar efter dosering vid cykel 1 eller 2 till 6 timmar efter administrering av CC-486.
|
|
Andel deltagare med sjukdomsåterfall eller progression
Tidsram: Datum för första dos av IP till sjukdomsåterfall eller progression; fram till datum för datastopp den 14 juli 2017; medianantal bedömda dagar var 963,0 dagar för kohort 1, 743,5 dagar för kohort 2, 675,5 dagar för kohort 3A och 559,0 dagar för kohort 3.
|
Återfall i sjukdomen definierades som återuppkomsten av > 5 % blaster i benmärgen som kvarstår i minst 4 veckor.
Sjukdomsprogression definierades som återuppkomsten av > 10 % av blaster i benmärgen som kvarstod i minst 4 veckor.
|
Datum för första dos av IP till sjukdomsåterfall eller progression; fram till datum för datastopp den 14 juli 2017; medianantal bedömda dagar var 963,0 dagar för kohort 1, 743,5 dagar för kohort 2, 675,5 dagar för kohort 3A och 559,0 dagar för kohort 3.
|
|
Dags för återfall/progression av sjukdom
Tidsram: Datum för allogen HSCT till sjukdomsprogression eller återfall; fram till datum för datastopp den 14 juli 2017; medianantal bedömda dagar var 963,0 dagar för kohort 1, 743,5 dagar för kohort 2, 675,5 dagar för kohort 3A och 559,0 dagar för kohort 3.
|
Tid till sjukdomsåterfall/progression definierades som intervallet från datumet för allogen HSCT till datumet för avbrytande av behandlingen eller avbrytande av studien där orsaken till att behandlingen avbryts är sjukdomsåterfall eller sjukdomsprogression, eller datumet för sjukdomsprogression som registrerats i den elektroniska överlevnadsfallsrapporten Formulärsida, beroende på vilket som inträffade först.
Tiden till sjukdomsåterfall/progression analyserades med hjälp av konkurrerande riskmetoder där död utan dokumenterat återfall/progression behandlades som en konkurrerande risk för återfall/progression. återfall/progression.
|
Datum för allogen HSCT till sjukdomsprogression eller återfall; fram till datum för datastopp den 14 juli 2017; medianantal bedömda dagar var 963,0 dagar för kohort 1, 743,5 dagar för kohort 2, 675,5 dagar för kohort 3A och 559,0 dagar för kohort 3.
|
|
Total överlevnad
Tidsram: Datum för den allogena HSCT till döden oavsett orsak. Medianantal dagar som deltagarna bedömdes från första dos till sista kontakt var 963,0 dagar för kohort 1, 743,5 dagar för kohort 2, 675,5 dagar för kohort 3A och 559,0 dagar för kohort 3.
|
Total överlevnad definierades som tiden från datumet för allogen hematopoetisk stamcellstransplantation till döden oavsett orsak.
|
Datum för den allogena HSCT till döden oavsett orsak. Medianantal dagar som deltagarna bedömdes från första dos till sista kontakt var 963,0 dagar för kohort 1, 743,5 dagar för kohort 2, 675,5 dagar för kohort 3A och 559,0 dagar för kohort 3.
|
|
Kaplan Meier uppskattning av återfallsfri överlevnad (RFS)
Tidsram: Datum för allogen HSCT till datum för progression eller död av någon orsak; Medianantal dagar som deltagarna bedömdes från första dos till sista kontakt var 963 dagar för kohort 1, 674,8 dagar för kohort 2, 577,5 dagar för kohort 3A och 553 dagar för kohort 3
|
Återfallsfri överlevnad definierades som intervallet från datumet för allogen HSCT till datumet för första dokumenterade > 5 % blaster i benmärgen eller död av någon orsak, beroende på vilket som inträffar först.
Deltagare som fortfarande levde och fortsatte att ha mindre än eller lika med 5 % blaster i benmärgen eller som gick förlorade för uppföljning censurerades vid datumet för sin senaste svarsbedömning.
|
Datum för allogen HSCT till datum för progression eller död av någon orsak; Medianantal dagar som deltagarna bedömdes från första dos till sista kontakt var 963 dagar för kohort 1, 674,8 dagar för kohort 2, 577,5 dagar för kohort 3A och 553 dagar för kohort 3
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Sponsor
Publikationer och användbara länkar
Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
25 oktober 2013
Primärt slutförande (Faktisk)
13 november 2016
Avslutad studie (Faktisk)
26 maj 2017
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
17 april 2013
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
18 april 2013
Första postat (Uppskatta)
19 april 2013
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
20 november 2018
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
22 oktober 2018
Senast verifierad
1 oktober 2018
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- CC-486-AML-002
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .