GLP-1 受体激动剂是否会改变抗精神病药治疗患者的葡萄糖耐量？ (GREAT)

统计分析：

功率计算：

估计样本量为 96 名参与者（每组 48 名），采用双侧 t 检验，α 为 5%，功效为 90%。 功效计算基于主要结果测量：葡萄糖耐量的变化。 通过 4 小时 75-g 后的总曲线下面积 (AUC) 估算葡萄糖耐量。 口服葡萄糖耐量试验 (OGTT)。 4 小时 75-g 后血浆葡萄糖偏移的预期平均总 AUC。 在利拉鲁肽和利拉鲁肽安慰剂组治疗 16 周后，OGTT 分别估计为 1695 (SD 158) 和 1800 (SD 158)。 总 AUC 的差异基于 4 小时 75-g 后有和没有受损葡萄糖耐量 (IGT) 的个体的未发表数据。 基线时的 OGTT 来自研究：“利拉鲁肽对既往妊娠糖尿病女性的葡萄糖耐量和 2 型糖尿病风险的影响”。(1)

程序：

所有分析都将在治疗组仍然不知情的情况下进行，并标记为“治疗组 A”和“治疗组 B”。 在将参与者分为A组和B组之前，完成统计计划并上传到clinicaltrials.gov， 并且数据集被锁定。 治疗组（利拉鲁肽或利拉鲁肽安慰剂）的最终揭盲将在所有统计分析完成后进行。 所有分析将使用 SAS 9.4 进行，α 设置为 0.05 并进行双侧测试。

所有疗效分析将使用修改后的意向性治疗原则进行。 所有被随机分配、接受至少一剂试验化合物（利拉鲁肽或利拉鲁肽安慰剂）并且在基线后至少接受过一次评估的参与者都将被纳入疗效分析。 所有安全性分析将在意向治疗样本中进行，该样本包括所有参与者，这些参与者被随机分配并接受了至少一剂试验化合物（利拉鲁肽或利拉鲁肽安慰剂）。

主要终点：

主要终点是 4 小时 75 克后葡萄糖耐量的变化。 OGTT 从第 0 周到第 16 周。 在 4 小时 75 克期间。 OGTT，在固定时间点采血：-15、-10、0、5、10、15、20、30、40、50、60、90、120、150、180 和 240 分钟。 协方差分析 (ANCOVA) 将用于分析从第 0 周到第 16 周葡萄糖耐量的变化，分别使用利拉鲁肽和利拉鲁肽安慰剂组的血浆葡萄糖水平的混合模型分析。 在两组之间存在相关基线差异的情况下，人口统计学、疾病或治疗参数将作为固定效应与 OGTT 的基线值一起作为协变量包含在模型中。

次要终点：

还采集了血液样本，用于分析 C 肽、胰高血糖素和肠促胰岛素激素，以响应 OGTT 期间相同固定时间点的葡萄糖负荷。 从第 0 周到第 16 周，C 肽、胰高血糖素和肠促胰岛素分泌的变化也将分别使用利拉鲁肽和利拉鲁肽安慰剂组的混合模型 ANCOVA 分析进行评估。 在两组之间存在相关基线差异的情况下，人口统计学、疾病或治疗参数将作为固定效应与相关变量的基线值一起作为协变量包含在模型中。

大多数次要终点每 4 周重复一次。 很少有次要终点仅在第 0 周和第 16 周重复。 对于所有重复测量，混合模型 ANCOVA 分析将分别用于分析利拉鲁肽和利拉鲁肽安慰剂组从第 0 周到第 16 周的连续结果的平均变化。 在两组之间存在相关基线差异的情况下，人口统计学、疾病或治疗参数将作为固定效应与相关变量的基线值一起作为协变量包含在模型中。 从第 0 周到第 16 周的分类结果的变化将使用混合模型逻辑回归分析，具有与连续结果所述相同的固定效应和协变量。

对于没有重复测量的次要终点，将使用链式方程的多重插补 (MICE) 进行缺失数据插补。

对于没有重复测量的连续结果，将使用 ANCOVA 分析结果以检测利拉鲁肽和利拉鲁肽安慰剂组之间的差异。 在模型基线人口统计、疾病或治疗参数中将包括在内。 没有重复测量的分类结果将使用多重混合效应逻辑回归分析模型进行分析，其中将包括基线人口统计、疾病或治疗参数。

亚组和敏感性分析：

将进行亚组和敏感性分析以评估主要分析的稳健性。 这些分析将使用连续结果的回归分析和分类结果的逻辑回归来执行。 分析将考虑临床或机械相关的基线和治疗内变量，包括：

• 性别
• 抽烟
• 抗精神病药物（氯氮平与奥氮平；单药与多药与其他抗精神病药物的比较）
• 脂质谱
• 肝功能

• 不同组的血糖异常：

  1. HbA1c：43 mmol/mol ≤ HbA1c ≤ 47 mmol/mol，对比
  2. 空腹血糖受损 (IFG)：空腹血糖 (FPG)：6.1 mmol/l ≤ FPG ≤ 6.9 mmol/l 且 HbA1c < 48 mmol/mol，与
  3. 葡萄糖耐量受损 (IGT)：75 克口服葡萄糖耐量试验后两小时血糖 >7.8 mmol/l，FPG < 7.0 mmol/l 和 HbA1c < 48 mmol/mol
• IGT < 11 mmol/l 对比 IGT >11 mmol/l
• 利拉鲁肽治疗（1.2 mg 对比 1.8 mg 利拉鲁肽）
• 重量
• 附加精神药物/类别（抗抑郁药、抗焦虑药等与无附加药物相比）
• 抗高血压治疗 vs 不抗高血压治疗
• 降脂治疗 vs 无降脂治疗
• 抗精神病药物的变化（剂量变化 > 20 % vs 剂量变化 < 20 % vs 氯氮平或奥氮平的剂量无变化）
• 吸入类固醇与不吸入类固醇
• 身体构成
• 胰岛素抵抗
• β细胞功能
• 肠促胰岛素激素
• 精神病理学评定量表
• 酒精消耗
• 病程长短
• 诊断（精神分裂症 vs 分裂型障碍 vs 偏执性精神病）
• 副作用
• 严重不良事件

参考文献列表

1. Foghsgaard S、Vedtofte L、Mathiesen ER 等人。 胰高血糖素样肽-1 受体激动剂对既往妊娠糖尿病女性葡萄糖耐量的影响：研究者发起、随机、安慰剂对照、双盲、平行干预试验的方案。 英国医学杂志公开赛 2013；3(10)：e003834。