Ändrar en GLP-1-receptoragonist glukostolerans hos patienter som behandlas med antipsykotiska läkemedel? (GREAT)

Statistiska analyser:

Effektberäkning:

En urvalsstorlek på 96 deltagare (48 i varje grupp) uppskattades, med tvåsidig t-testning, ett α på 5 % och en potens på 90 %. Effektberäkningen baserades på den primära utfallsmätningen: Förändring i glukostolerans. Glukostoleransen uppskattades av den totala arean under kurvan (AUC) efter en 4-timmars 75-g. Oralt glukostoleranstest (OGTT). Det förväntade genomsnittliga totala AUC för plasmaglukosavvikelsen efter en 4-timmars 75-g. OGTT uppskattades till 1695 (SD 158) och 1800 (SD 158) efter 16 veckors behandling för liraglutid- respektive liraglutid-placebogruppen. Skillnaden i total AUC baserades på opublicerade data från individer med och utan nedsatt glukostolerans (IGT) efter en 4-timmars 75-g. OGTT vid baslinjen från studien: "The Impact of Liraglutide on Glucose Tolerance and the Risk of Type 2 Diabetes in Women With Previous Pregnancy-induced Diabetes".(1)

Procedur:

Alla analyser kommer att utföras med behandlingsgrupperna fortfarande blinda och märkta som "behandlingsgrupp A" och "behandlingsgrupp B". Innan deltagare delades in i grupp A och grupp B, slutfördes den statistiska planen och laddades upp på clinicaltrials.gov, och datamängden var låst. Den slutliga avblindningen av behandlingsgrupper (liraglutid eller liraglutid placebo) kommer inte att utföras förrän alla statistiska analyser är utförda. Alla analyser kommer att utföras med SAS 9.4, med α inställd på 0,05 och dubbelsidig testning.

Alla effektivitetsanalyser kommer att utföras med hjälp av en modifierad intention-to-treat-princip. Alla deltagare som randomiserades, fick minst en dos av försöksföreningen (liraglutid eller liraglutid placebo) och som hade minst en bedömning efter baslinjen kommer att inkluderas i effektanalyserna. Alla säkerhetsanalyser kommer att utföras i intention-to-treat-provet som inkluderar alla deltagare, som randomiserades och fick minst en dos av försöksföreningen (liraglutid eller liraglutid placebo).

Primär slutpunkt:

Det primära effektmåttet är förändringen i glukostolerans efter en 4-timmars 75-g. OGTT från vecka 0 till vecka 16. Under 4 timmar 75-g. OGTT, blodprov togs vid bestämda tidpunkter: -15, -10, 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180 och 240 minuter. En analys av kovarians (ANCOVA) kommer att användas för att analysera förändringar i glukostolerans från vecka 0 till vecka 16 med hjälp av blandade modellanalyser för plasmaglukosnivåerna för liraglutid- respektive liraglutid-placebogruppen. Vid relevanta baslinjeskillnader mellan de två grupperna kommer demografiska parametrar, sjukdoms- eller behandlingsparametrar att inkluderas i modellen som fasta effekter tillsammans med baslinjevärdet för OGTT som en kovariat.

Sekundära slutpunkter:

Blod togs också för analyser av C-peptid, glukagon och inkretinhormoner som svar på glukosbelastningen vid samma fasta tidpunkter under OGTT. Förändring i utsöndring av C-peptid, glukagon och inkretinhormoner från vecka 0 till vecka 16 kommer också att utvärderas med hjälp av blandade ANCOVA-analyser för placebogruppen liraglutid respektive liraglutid. Vid relevanta baslinjeskillnader mellan de två grupperna kommer demografiska parametrar, sjukdoms- eller behandlingsparametrar att inkluderas i modellen som fasta effekter tillsammans med baslinjevärdet för den relevanta variabeln som en kovariat.

De flesta sekundära effektmåtten upprepades var fjärde vecka. Få sekundära effektmått upprepades endast vid vecka 0 och 16. För alla upprepade mätningar kommer en blandad modell ANCOVA-analyser att användas för att analysera genomsnittliga förändringar i kontinuerliga utfall från vecka 0 till vecka 16 för liraglutid respektive liraglutid placebogruppen. Vid relevanta baslinjeskillnader mellan de två grupperna kommer demografiska parametrar, sjukdoms- eller behandlingsparametrar att inkluderas i modellen som fasta effekter tillsammans med baslinjevärdet för den relevanta variabeln som en kovariat. Förändring i kategoriska utfall från vecka 0 till vecka 16 kommer att analyseras med hjälp av logistisk regression med blandad modell med samma fasta effekter och kovariater som beskrivits för de kontinuerliga utfallen.

För sekundära ändpunkter utan upprepade mätningar kommer saknade dataimputationer att göras med hjälp av Multiple Imputation of Chained Equations (MICE).

För kontinuerliga utfall utan upprepade mätningar kommer utfallen att analyseras med ANCOVA för att upptäcka skillnader mellan liraglutid och liraglutid placebogruppen. I modellens baslinje kommer demografiska, sjukdoms- eller behandlingsparametrar att inkluderas. Kategoriska utfall utan upprepade mätningar kommer att analyseras med hjälp av en multipel blandad effekt logistisk regressionsanalysmodell, där baslinje demografiska, sjukdoms- eller behandlingsparametrar kommer att inkluderas.

Undergrupps- och känslighetsanalyser:

Undergrupps- och känslighetsanalyser kommer att utföras för att bedöma robustheten i de primära analyserna. Dessa analyser kommer att utföras med hjälp av regressionsanalys för kontinuerliga utfall och logistisk regression för kategoriska utfall. Analyserna kommer att överväga kliniskt eller mekanistiskt relevanta baslinje- och intrabehandlingsvariabler, inklusive:

• Kön
• Rökning
• Antipsykotika (klozapin vs olanzapin; monofarmaci vs polyfarmaci med andra antipsykotiska läkemedel)
• Lipidprofil
• Leverfunktion

• Olika grupper av dysglykemi:

  1. HbA1c: 43 mmol/mol ≤ HbA1c ≤ 47 mmol/mol, vs.
  2. Nedsatt fasteglukos (IFG): Fasteplasmaglukos (FPG): 6,1 mmol/l ≤ FPG ≤ 6,9 mmol/l och HbA1c < 48 mmol/mol, vs.
  3. Nedsatt glukostolerans (IGT): två timmars plasmaglukos efter 75 g oralt glukostoleranstest >7,8 mmol/l med en FPG < 7,0 mmol/l och HbA1c < 48 mmol/mol
• IGT < 11 mmol/l vs IGT >11 mmol/l
• Liraglutidbehandling (1,2 mg mot 1,8 mg liraglutid)
• Vikt
• Tillägg av psykotropa läkemedel/klasser (antidepressiva, anxiolytika etc. kontra inget tillägg)
• Antihypertensiv behandling vs ingen antihypertensiv behandling
• Lipidsänkande behandling vs ingen lipidsänkande behandling
• Förändringar i antipsykotisk medicinering (> 20 % förändring i dos vs < 20 % förändring i dos kontra inga förändringar i dos för klozapin respektive olanzapin)
• Inhalationssteroid vs ingen inhalationssteroid
• Kroppssammansättning
• Insulinresistens
• Beta-cellsfunktion
• Inkretinhormoner
• Psykopatologiska betygsskalor
• Alkoholkonsumtion
• Sjukdomens längd
• Diagnos (schizofreni vs schizotypisk störning vs paranoid psykos)
• Bieffekter
• Allvarliga biverkningar

Referenslista

1. Foghsgaard S, Vedtofte L, Mathiesen ER et al. Effekten av en glukagonliknande peptid-1-receptoragonist på glukostolerans hos kvinnor med tidigare graviditetsdiabetes mellitus: protokoll för en utredarinitierad, randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind, parallell interventionsstudie. BMJ Open 2013;3(10):e003834.