Muuttaako GLP-1-reseptoriagonisti glukoosinsietokykyä psykoosilääkkeillä hoidetuilla potilailla? (GREAT)

Tilastolliset analyysit:

Teholaskenta:

Otoskoko 96 osallistujaa (48 kussakin ryhmässä) arvioitiin kaksipuolisella t-testillä, α 5 % ja teho 90 %. Tehon laskeminen perustui ensisijaiseen tulosmittaukseen: Muutos glukoositoleranssissa. Glukoositoleranssi arvioitiin käyrän alla olevalla kokonaisalueella (AUC) 4 tunnin 75-g:n jälkeen. Suun glukoositoleranssitesti (OGTT). Odotettu keskimääräinen kokonais-AUC-arvo plasman glukoosin muutokselle 4 tunnin 75-g:n jälkeen. OGTT:ksi arvioitiin 1695 (SD 158) ja 1800 (SD 158) 16 viikon hoidon jälkeen liraglutidiryhmässä ja liraglutidi lumelääkeryhmässä. Kokonais-AUC:n ero perustui julkaisemattomiin tietoihin henkilöillä, joilla oli heikentynyt glukoosinsietokyky (IGT) tai ei, 4 tunnin 75 g:n jälkeen. OGTT lähtötilanteessa tutkimuksesta: "Liraglutidin vaikutus glukoosinsietokykyyn ja tyypin 2 diabeteksen riski naisilla, joilla on edellisen raskauden aiheuttama diabetes".(1)

Toimenpide:

Kaikki analyysit suoritetaan käsittelyryhmillä, jotka ovat edelleen sokkoutuneet ja merkitty "hoitoryhmäksi A" ja "hoitoryhmäksi B". Ennen osallistujien jakamista ryhmään A ja ryhmään B, tilastosuunnitelma valmistui ja ladattiin osoitteeseen klinikka.gov, ja tietojoukko oli lukittu. Hoitoryhmien (liraglutidi tai liraglutidi lumelääke) lopullista sokkoutumista ei tehdä ennen kuin kaikki tilastolliset analyysit on suoritettu. Kaikki analyysit suoritetaan käyttämällä SAS 9.4:ää, jossa α on asetettu arvoon 0,05 ja kaksipuolinen testaus.

Kaikki tehokkuusanalyysit suoritetaan käyttäen modifioitua hoitotarkoitusperiaatetta. Kaikki osallistujat, jotka satunnaistettiin, saivat vähintään yhden annoksen koeyhdistettä (liraglutidia tai liraglutidiplaseboa) ja joilla oli vähintään yksi arviointi lähtötilanteen jälkeen, otetaan mukaan tehoanalyyseihin. Kaikki turvallisuusanalyysit suoritetaan intent-to-treat -näytteessä, joka sisältää kaikki osallistujat, jotka satunnaistettiin ja jotka saivat vähintään yhden annoksen koeyhdistettä (liraglutidia tai liraglutidiplaseboa).

Ensisijainen päätepiste:

Ensisijainen päätetapahtuma on glukoosinsietokyvyn muutos 4 tunnin 75 g:n jälkeen. OGTT viikosta 0 viikkoon 16. 4 tunnin aikana 75-g. OGTT, verinäytteet otettiin kiinteinä ajankohtina: -15, -10, 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180 ja 240 minuuttia. Kovarianssianalyysiä (ANCOVA) käytetään analysoimaan glukoosin sietokyvyn muutos viikosta 0 viikoksi 16 käyttämällä plasman glukoositasojen sekamallianalyysejä liraglutidi- ja liraglutidiplaseboryhmässä. Jos näiden kahden ryhmän välillä on olennaisia ​​lähtötason eroja, demografiset, sairaus- tai hoitoparametrit sisällytetään malliin kiinteinä vaikutuksina yhdessä OGTT:iden perusarvon kanssa kovariaattina.

Toissijaiset päätepisteet:

Verinäyte otettiin myös C-peptidin, glukagonin ja inkretiinihormonien analyyseja varten vasteena glukoosikuormitukseen samoissa kiinteissä pisteissä OGTT:n aikana. C-peptidin, glukagonin ja inkretiinihormonien erityksen muutos viikosta 0 viikkoon 16 arvioidaan myös käyttämällä sekamallin ANCOVA-analyysejä liraglutidi- ja liraglutidiplaseboryhmälle, vastaavasti. Jos näiden kahden ryhmän välillä on olennaisia ​​lähtötasoeroja, demografiset, sairaus- tai hoitoparametrit sisällytetään malliin kiinteinä vaikutuksina yhdessä relevantin muuttujan perusarvon kanssa kovariaattina.

Useimmat toissijaiset päätetapahtumat toistettiin 4 viikon välein. Muutama toissijainen päätetapahtuma toistettiin vain viikolla 0 ja 16. Kaikissa toistuvissa mittauksissa käytetään sekamallin ANCOVA-analyysejä analysoimaan jatkuvien tulosten keskimääräistä muutosta viikosta 0 viikkoon 16 liraglutidi- ja liraglutidiplaseboryhmässä. Jos näiden kahden ryhmän välillä on olennaisia ​​lähtötasoeroja, demografiset, sairaus- tai hoitoparametrit sisällytetään malliin kiinteinä vaikutuksina yhdessä relevantin muuttujan perusarvon kanssa kovariaattina. Kategoristen tulosten muutos viikosta 0 viikkoon 16 analysoidaan käyttämällä sekamallilogistista regressiota, jolla on samat kiinteät vaikutukset ja kovariaatit kuin jatkuvien tulosten kohdalla.

Toissijaisille päätepisteille ilman toistuvia mittauksia puuttuvat datan imputoinnit tehdään käyttämällä MICE (Multiple Imputation of Chain Equations) avulla.

Jatkuvilla tuloksilla ilman toistuvia mittauksia tulokset analysoidaan käyttämällä ANCOVAa liraglutidi- ja liraglutidiplaseboryhmän välisten erojen havaitsemiseksi. Malliin sisällytetään demografiset, sairauden tai hoidon parametrit. Kategoriset tulokset ilman toistuvia mittauksia analysoidaan käyttämällä usean sekavaikutuksen logistista regressioanalyysimallia, jossa otetaan huomioon demografiset, sairauden tai hoitoparametrit.

Alaryhmä- ja herkkyysanalyysit:

Aliryhmä- ja herkkyysanalyysit suoritetaan ensisijaisten analyysien luotettavuuden arvioimiseksi. Nämä analyysit suoritetaan käyttämällä regressioanalyysiä jatkuville tuloksille ja logistista regressiota kategorisille tuloksille. Analyysissä otetaan huomioon kliinisesti tai mekaanisesti merkitykselliset lähtötilanteen ja hoidon sisäiset muuttujat, mukaan lukien:

• Sukupuoli
• Tupakointi
• Psykoosilääkkeet (klotsapiini vs olantsapiini; monoapteekki vs. polyapteekki muiden psykoosilääkkeiden kanssa)
• Lipidiprofiili
• Maksan toiminta

• Erilaiset dysglykemiaryhmät:

  1. HbA1c: 43 mmol/mol ≤ HbA1c ≤ 47 mmol/mol, vs.
  2. Heikentynyt paastoglukoosi (IFG): Paastoplasman glukoosi (FPG): 6,1 mmol/l ≤ FPG ≤ 6,9 mmol/l ja HbA1c < 48 mmol/mol, vs.
  3. Heikentynyt glukoositoleranssi (IGT): kahden tunnin plasman glukoosipitoisuus 75 g:n oraalisen glukoosinsietotestin jälkeen > 7,8 mmol/l, kun FPG < 7,0 mmol/l ja HbA1c < 48 mmol/mol
• IGT < 11 mmol/l vs IGT > 11 mmol/l
• Liraglutidihoito (1,2 mg vs 1,8 mg liraglutidi)
• Paino
• Lisäravinteet psykotrooppiset lääkkeet/luokat (masennuslääkkeet, anksiolyytit jne. vs. ei lisäaineita)
• Verenpainelääkitys vs ei verenpainetta alentava hoito
• Lipidejä alentava hoito vs ei lipidejä alentava hoito
• Muutokset psykoosilääkkeissä (> 20 % annoksen muutos vs. < 20 % annoksen muutos vs. ei muutoksia klotsapiinin tai olantsapiinin annoksessa, vastaavasti)
• Inhaloitava steroidi vs ei inhaloitava steroidi
• Kehon koostumus
• Insuliiniresistenssi
• Beetasolujen toiminta
• Inkretiinihormonit
• Psykopatologiset luokitusasteikot
• Alkoholin kulutus
• Sairauden pituus
• Diagnoosi (skitsofrenia vs skitsotyyppinen häiriö vs paranoidinen psykoosi)
• Sivuvaikutukset
• Vakavat haittatapahtumat

Lähdeluettelo

1. Foghsgaard S, Vedtofte L, Mathiesen ER et ai. Glukagonin kaltaisen peptidi-1-reseptorin agonistin vaikutus glukoosin sietokykyyn naisilla, joilla on aiemmin ollut raskausdiabetes: tutkijan aloittaman, satunnaistetun, lumekontrolloidun, kaksoissokkoutetun, rinnakkaisinterventiotutkimuksen protokolla. BMJ Open 2013;3(10):e003834.