Czy agonista receptora GLP-1 zmienia tolerancję glukozy u pacjentów leczonych przeciwpsychotycznie? (GREAT)

Analizy statystyczne:

Obliczenie mocy:

Oszacowano wielkość próby 96 uczestników (48 w każdej grupie) za pomocą dwustronnego testu t, α 5% i mocy 90%. Obliczenia mocy oparto na głównym wyniku pomiaru: zmianie tolerancji glukozy. Tolerancję glukozy oszacowano na podstawie całkowitego pola powierzchni pod krzywą (AUC) po 4-godzinnym obciążeniu 75 g. Doustny test tolerancji glukozy (OGTT). Oczekiwana średnia całkowita wartość AUC dla skoku stężenia glukozy w osoczu po 4-godzinnym 75 g. OGTT oszacowano na 1695 (SD 158) i 1800 (SD 158) po 16 tygodniach leczenia odpowiednio w grupie otrzymującej liraglutyd i placebo. Różnicę w całkowitym AUC oparto na niepublikowanych danych dotyczących osób z upośledzoną tolerancją glukozy (IGT) i bez niej po 4-godzinnym 75 g. OGTT na początku badania: „Wpływ liraglutydu na tolerancję glukozy i ryzyko cukrzycy typu 2 u kobiet z cukrzycą wywołaną poprzednią ciążą”.(1)

Procedura:

Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone z grupami leczonymi nadal zaślepionymi i oznaczonymi jako „grupa leczona A” i „grupa leczona B”. Przed podziałem uczestników na grupę A i grupę B, plan statystyczny został wypełniony i przesłany na stronie Clinicaltrials.gov, a zestaw danych został zablokowany. Ostateczne odślepienie grup leczenia (liraglutyd lub liraglutyd placebo) nie zostanie przeprowadzone, dopóki nie zostaną przeprowadzone wszystkie analizy statystyczne. Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu SAS 9.4, z α ustawionym na 0,05 i testami dwustronnymi.

Wszystkie analizy skuteczności zostaną przeprowadzone przy użyciu zmodyfikowanej zasady zgodnej z zamiarem leczenia. Wszyscy uczestnicy, którzy zostali losowo przydzieleni, otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego związku (liraglutyd lub liraglutyd placebo) i którzy mieli co najmniej jedną ocenę po punkcie wyjściowym, zostaną włączeni do analiz skuteczności. Wszystkie analizy bezpieczeństwa zostaną przeprowadzone w próbie zgodnej z zamiarem leczenia, która obejmuje wszystkich uczestników, którzy zostali losowo przydzieleni i otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego związku (liraglutyd lub liraglutyd placebo).

Główny punkt końcowy:

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest zmiana tolerancji glukozy po 4-godzinnym 75 g. OGTT od tygodnia 0 do tygodnia 16. W ciągu 4 godzin 75-g. OGTT krew pobierano w ustalonych punktach czasowych: -15, -10, 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180 i 240 minut. Analiza kowariancji (ANCOVA) zostanie wykorzystana do analizy zmiany tolerancji glukozy od tygodnia 0 do tygodnia 16 przy użyciu mieszanych analiz modelowych dla poziomów glukozy w osoczu odpowiednio dla grupy otrzymującej liraglutyd i liraglutyd placebo. W przypadku istotnych różnic wyjściowych między dwiema grupami, parametry demograficzne, choroby lub leczenia zostaną włączone do modelu jako efekty stałe wraz z wartością wyjściową OGTT jako współzmienną.

Drugorzędowe punkty końcowe:

Pobrano również krew do analizy peptydu C, glukagonu i hormonów inkretynowych w odpowiedzi na obciążenie glukozą w tych samych ustalonych punktach czasowych podczas OGTT. Zmiana w wydzielaniu hormonów peptydu C, glukagonu i inkretyn od tygodnia 0 do tygodnia 16 będzie również oceniana przy użyciu analiz ANCOVA na mieszanym modelu odpowiednio dla grupy otrzymującej liraglutyd i liraglutyd placebo. W przypadku istotnych różnic wyjściowych między dwiema grupami, parametry demograficzne, choroby lub leczenia zostaną włączone do modelu jako efekty stałe wraz z wartością wyjściową odpowiedniej zmiennej jako współzmienną.

Większość drugorzędowych punktów końcowych powtarzano co 4 tygodnie. Kilka drugorzędowych punktów końcowych powtórzyło się dopiero w tygodniu 0 i 16. We wszystkich powtarzanych pomiarach do analizy średnich zmian w ciągłych wynikach od tygodnia 0 do tygodnia 16 dla odpowiednio liraglutydu i liraglutydu placebo zostaną użyte analizy ANCOVA modelu mieszanego. W przypadku istotnych różnic wyjściowych między dwiema grupami, parametry demograficzne, choroby lub leczenia zostaną włączone do modelu jako efekty stałe wraz z wartością wyjściową odpowiedniej zmiennej jako współzmienną. Zmiana wyników kategorycznych od tygodnia 0 do tygodnia 16 zostanie przeanalizowana przy użyciu regresji logistycznej modelu mieszanego z tymi samymi efektami stałymi i zmiennymi towarzyszącymi, jak opisano dla wyników ciągłych.

W przypadku drugorzędowych punktów końcowych bez powtarzanych pomiarów imputacje brakujących danych zostaną wykonane przy użyciu wielokrotnych imputacji połączonych równań (MICE).

W przypadku ciągłych wyników bez powtarzanych pomiarów wyniki zostaną przeanalizowane przy użyciu ANCOVA w celu wykrycia różnic między grupą otrzymującą liraglutyd i liraglutyd placebo. W modelu podstawowe parametry demograficzne, choroby lub leczenia zostaną uwzględnione. Wyniki kategoryczne bez powtarzanych pomiarów zostaną przeanalizowane przy użyciu modelu analizy regresji logistycznej wielu efektów mieszanych, w którym uwzględnione zostaną wyjściowe parametry demograficzne, choroby lub leczenia.

Analizy podgrup i wrażliwości:

Przeprowadzona zostanie analiza podgrup i analiza wrażliwości w celu oceny solidności analiz pierwotnych. Analizy te zostaną przeprowadzone przy użyciu analizy regresji dla wyników ciągłych i regresji logistycznej dla wyników kategorycznych. Analizy będą uwzględniać klinicznie lub mechanistycznie istotne zmienne wyjściowe i w trakcie leczenia, w tym:

• Płeć
• Palenie
• Leki przeciwpsychotyczne (klozapina vs olanzapina; monofarmacja vs polipragmazja z innymi lekami przeciwpsychotycznymi)
• Profil lipidowy
• Funkcja wątroby

• Różne grupy dysglikemii:

  1. HbA1c: 43 mmol/mol ≤ HbA1c ≤ 47 mmol/mol vs
  2. Nieprawidłowa glikemia na czczo (IFG): Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG): 6,1 mmol/l ≤ FPG ≤ 6,9 mmol/l i HbA1c < 48 mmol/mol vs
  3. Upośledzona tolerancja glukozy (IGT): stężenie glukozy w osoczu po 2 godzinach po doustnym teście obciążenia 75 g glukozy >7,8 mmol/l przy FPG < 7,0 mmol/l i HbA1c < 48 mmol/mol
• IGT < 11 mmol/l vs IGT > 11 mmol/l
• Leczenie liraglutydem (1,2 mg vs 1,8 mg liraglutydu)
• Waga
• Dodatkowe leki/klasy psychotropowe (leki przeciwdepresyjne, przeciwlękowe itp. vs. bez dodatku)
• Leczenie przeciwnadciśnieniowe vs brak leczenia przeciwnadciśnieniowego
• Leczenie obniżające poziom lipidów vs brak leczenia obniżającego poziom lipidów
• Zmiany leków przeciwpsychotycznych (> 20% zmiana dawki vs < 20% zmiana dawki vs brak zmian dawki odpowiednio dla klozapiny lub olanzapiny)
• Steryd wziewny vs brak sterydu wziewnego
• Składu ciała
• Insulinooporność
• Funkcja komórek beta
• Hormony inkretynowe
• Skale ocen psychopatologicznych
• Spożycie alkoholu
• Długość choroby
• Diagnoza (schizofrenia vs zaburzenie schizotypowe vs psychoza paranoidalna)
• Skutki uboczne
• Poważne zdarzenia niepożądane

List referencyjny

1. Foghsgaard S, Vedtofte L, Mathiesen ER i in. Wpływ agonisty receptora glukagonopodobnego peptydu-1 na tolerancję glukozy u kobiet z wcześniejszą cukrzycą ciążową: protokół dla zainicjowanego przez badacza, randomizowanego, kontrolowanego placebo, podwójnie zaślepionego, równoległego badania interwencyjnego. BMJ Open 2013;3(10):e003834.