Un agonista del recettore del GLP-1 modifica la tolleranza al glucosio nei pazienti trattati con antipsicotici? (GREAT)

Analisi statistiche:

Calcolo della potenza:

È stata stimata una dimensione del campione di 96 partecipanti (48 in ciascun gruppo), con test t a due code, un α del 5% e una potenza del 90%. Il calcolo della potenza era basato sulla misurazione dell'esito primario: variazione della tolleranza al glucosio. La tolleranza al glucosio è stata stimata dall'area totale sotto la curva (AUC) dopo 4 ore di 75 g. Test orale di tolleranza al glucosio (OGTT). L'AUC totale media prevista per l'escursione del glucosio plasmatico dopo 4 ore di 75 g. L'OGTT è stato stimato pari a 1695 (SD 158) e 1800 (SD 158) dopo 16 settimane di trattamento rispettivamente per il gruppo liraglutide e liraglutide placebo. La differenza nell'AUC totale era basata su dati non pubblicati in soggetti con e senza ridotta tolleranza al glucosio (IGT) dopo 4 ore di 75 g. OGTT al basale dallo studio: "L'impatto di Liraglutide sulla tolleranza al glucosio e il rischio di diabete di tipo 2 nelle donne con precedente diabete indotto dalla gravidanza".(1)

Procedura:

Tutte le analisi saranno effettuate con i gruppi di trattamento ancora in cieco ed etichettati come "gruppo di trattamento A" e "gruppo di trattamento B". Prima di dividere i partecipanti nel gruppo A e nel gruppo B, il piano statistico è stato completato e caricato su clinicaltrials.gov, e il set di dati è stato bloccato. Lo smascheramento finale dei gruppi di trattamento (liraglutide o liraglutide placebo) non sarà effettuato fino a quando non saranno state eseguite tutte le analisi statistiche. Tutte le analisi saranno eseguite utilizzando SAS 9.4, con α impostato a 0,05 e test a due code.

Tutte le analisi di efficacia saranno eseguite utilizzando un principio di intenzione di trattare modificato. Tutti i partecipanti che sono stati randomizzati, hanno ricevuto almeno una dose del composto sperimentale (liraglutide o liraglutide placebo) e che hanno avuto almeno una valutazione dopo il basale saranno inclusi nelle analisi di efficacia. Tutte le analisi di sicurezza verranno eseguite nel campione intent-to-treat che include tutti i partecipanti, che sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno una dose del composto sperimentale (liraglutide o liraglutide placebo).

Punto finale principale:

L'endpoint primario è il cambiamento nella tolleranza al glucosio dopo 4 ore di 75 g. OGTT dalla settimana 0 alla settimana 16. Durante le 4 ore di 75 g. OGTT, il sangue è stato campionato in punti temporali fissi: -15, -10, 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180 e 240 minuti. Verrà utilizzata un'analisi della covarianza (ANCOVA) per analizzare il cambiamento nella tolleranza al glucosio dalla settimana 0 alla settimana 16 utilizzando analisi di modelli misti per i livelli di glucosio plasmatico rispettivamente per il gruppo liraglutide e il gruppo placebo liraglutide. In caso di differenze di base rilevanti tra i due gruppi, i parametri demografici, di malattia o di trattamento saranno inclusi nel modello come effetti fissi insieme al valore di base degli OGTT come covariata.

Endpoint secondari:

Il sangue è stato anche campionato per l'analisi degli ormoni C-peptide, glucagone e incretina in risposta al carico di glucosio negli stessi punti temporali fissi durante l'OGTT. Anche la variazione della secrezione di peptide C, glucagone e ormoni incretinici dalla settimana 0 alla settimana 16 sarà valutata utilizzando analisi ANCOVA modello misto per il gruppo liraglutide e liraglutide placebo, rispettivamente. In caso di differenze di base rilevanti tra i due gruppi, i parametri demografici, di malattia o di trattamento saranno inclusi nel modello come effetti fissi insieme al valore di base della variabile rilevante come covariata.

La maggior parte degli endpoint secondari è stata ripetuta ogni 4 settimane. Pochi endpoint secondari sono stati ripetuti solo alla settimana 0 e 16. Per tutte le misurazioni ripetute verrà utilizzata un'analisi ANCOVA modello misto per analizzare il cambiamento medio negli esiti continui dalla settimana 0 alla settimana 16 rispettivamente per il gruppo liraglutide e il gruppo placebo liraglutide. In caso di differenze di base rilevanti tra i due gruppi, i parametri demografici, di malattia o di trattamento saranno inclusi nel modello come effetti fissi insieme al valore di base della variabile rilevante come covariata. La variazione dei risultati categorici dalla settimana 0 alla settimana 16 sarà analizzata utilizzando la regressione logistica del modello misto con gli stessi effetti fissi e le covariate descritte per i risultati continui.

Per gli endpoint secondari senza misurazioni ripetute, le imputazioni dei dati mancanti verranno effettuate utilizzando l'imputazione multipla di equazioni concatenate (MICE).

Per risultati continui senza misurazioni ripetute, i risultati saranno analizzati utilizzando ANCOVA per rilevare le differenze tra il gruppo liraglutide e il gruppo placebo liraglutide. Nel modello baseline saranno inclusi i parametri demografici, di malattia o di trattamento. I risultati categorici senza misurazioni ripetute saranno analizzati utilizzando un modello di analisi di regressione logistica a effetti misti multipli, in cui saranno inclusi parametri demografici, di malattia o di trattamento di base.

Sottogruppi e analisi di sensibilità:

Saranno eseguite analisi di sottogruppo e di sensibilità per valutare la robustezza delle analisi primarie. Queste analisi verranno eseguite utilizzando l'analisi di regressione per i risultati continui e la regressione logistica per i risultati categorici. Le analisi prenderanno in considerazione le variabili basali e intra-trattamento rilevanti dal punto di vista clinico o meccanicistico, tra cui:

• Genere
• Fumare
• Antipsicotici (clozapina vs olanzapina; monofarmacia vs polifarmacia con altri farmaci antipsicotici)
• Profilo lipidico
• Funzionalità epatica

• Diversi gruppi di disglicemia:

  1. HbA1c: 43 mmol/mol ≤ HbA1c ≤ 47 mmol/mol, vs
  2. Glicemia a digiuno alterata (IFG): Glicemia plasmatica a digiuno (FPG): 6,1 mmol/l ≤ FPG ≤ 6,9 mmol/l e HbA1c < 48 mmol/mol, vs
  3. Alterata tolleranza al glucosio (IGT): glicemia plasmatica a due ore dopo test orale di tolleranza al glucosio da 75 g >7,8 mmol/l con FPG < 7,0 mmol/l e HbA1c < 48 mmol/mol
• IGT < 11 mmol/l vs IGT > 11 mmol/l
• Trattamento con liraglutide (1,2 mg vs 1,8 mg di liraglutide)
• Peso
• Farmaci/classi psicotrope aggiuntive (antidepressivi, ansiolitici ecc. vs nessuna aggiunta)
• Trattamento antipertensivo vs nessun trattamento antipertensivo
• Trattamento ipolipemizzante vs nessun trattamento ipolipemizzante
• Modifiche del farmaco antipsicotico (variazione della dose > 20% rispetto a una variazione della dose <20% rispetto a nessuna modifica della dose per clozapina o olanzapina, rispettivamente)
• Steroide per inalazione vs nessun steroide per inalazione
• Composizione corporea
• Resistenza all'insulina
• Funzione delle cellule beta
• Ormoni incretinici
• Scale di valutazione psicopatologiche
• Consumo di alcool
• Durata della malattia
• Diagnosi (schizofrenia vs disturbo schizotipico vs psicosi paranoica)
• Effetti collaterali
• Eventi avversi gravi

Lista di referenze

1. Foghsgaard S, Vedtofte L, Mathiesen ER et al. L'effetto di un agonista del recettore del peptide-1 simile al glucagone sulla tolleranza al glucosio nelle donne con precedente diabete mellito gestazionale: protocollo per uno studio di intervento parallelo avviato dallo sperimentatore, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco. BMJ Open 2013;3(10):e003834.