Ændrer en GLP-1-receptoragonist glukosetolerance hos antipsykotiske behandlede patienter? (GREAT)

Statistiske analyser:

Effektberegning:

En stikprøvestørrelse på 96 deltagere (48 i hver gruppe) blev estimeret med tosidet t-test, en α på 5 % og en potens på 90 %. Effektberegningen var baseret på den primære resultatmåling: Ændring i glukosetolerance. Glucosetolerancen blev estimeret af det samlede areal under kurven (AUC) efter en 4-timers 75-g. Oral glukosetolerancetest (OGTT). Den forventede gennemsnitlige totale AUC for plasmaglucoseudsving efter en 4-timers 75-g. OGTT blev estimeret til 1695 (SD 158) og 1800 (SD 158) efter 16 ugers behandling for henholdsvis liraglutid- og liraglutid-placebogruppen. Forskellen i total AUC var baseret på upublicerede data hos personer med og uden nedsat glukosetolerance (IGT) efter en 4-timers 75-g. OGTT ved baseline fra undersøgelsen: "The Impact of Liraglutide on Glucose Tolerance and the Risk of Type 2 Diabetes in Women With Previous Pregnancy-induced Diabetes".(1)

Procedure:

Alle analyser vil blive udført med behandlingsgrupperne stadig blindede og mærket som "behandlingsgruppe A" og "behandlingsgruppe B". Før deltagerne blev opdelt i gruppe A og gruppe B, blev den statistiske plan færdiggjort og uploadet på clinicaltrials.gov, og datasættet blev låst. Den endelige afblænding af behandlingsgrupper (liraglutid eller liraglutid placebo) vil ikke blive udført, før alle statistiske analyser er udført. Alle analyser vil blive udført ved hjælp af SAS 9.4, med α sat til 0,05 og tosidet test.

Alle effektivitetsanalyser vil blive udført ved hjælp af et modificeret intention-to-treat-princip. Alle deltagere, der blev randomiseret, modtog mindst én dosis af forsøgsforbindelsen (liraglutid eller liraglutid placebo), og som havde mindst én vurdering efter baseline, vil blive inkluderet i effektivitetsanalyserne. Alle sikkerhedsanalyser vil blive udført i intention-to-treat-prøven, der omfatter alle deltagere, som blev randomiseret og modtog mindst én dosis af forsøgsforbindelsen (liraglutid eller liraglutid placebo).

Primært endepunkt:

Det primære endepunkt er ændringen i glucosetolerance efter en 4-timers 75-g. OGTT fra uge 0 til uge 16. I løbet af de 4 timer 75-g. OGTT, blod blev udtaget på faste tidspunkter: -15, -10, 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180 og 240 minutter. En analyse af kovarians (ANCOVA) vil blive brugt til at analysere ændringer i glukosetolerance fra uge 0 til uge 16 ved hjælp af blandede modelanalyser for plasmaglukoseniveauer for henholdsvis liraglutid- og liraglutid-placebogruppen. I tilfælde af relevante basislinjeforskelle mellem de to grupper vil demografiske, sygdoms- eller behandlingsparametre indgå i modellen som faste effekter sammen med basisværdien af ​​OGTT'erne som en kovariat.

Sekundære endepunkter:

Der blev også udtaget blodprøver til analyser af C-peptid, glucagon og inkretinhormoner som svar på glukosebelastningen på de samme faste tidspunkter under OGTT. Ændring i sekretion af C-peptid, glucagon og inkretinhormoner fra uge 0 til uge 16 vil også blive evalueret ved brug af blandede ANCOVA-analyser for henholdsvis liraglutid- og liraglutid-placebogruppen. Ved relevante basislinjeforskelle mellem de to grupper vil demografiske, sygdoms- eller behandlingsparametre indgå i modellen som faste effekter sammen med basisværdien af ​​den relevante variabel som en kovariat.

De fleste sekundære endepunkter blev gentaget hver 4. uge. Få sekundære endepunkter blev kun gentaget i uge 0 og 16. For alle gentagne målinger vil en blandet model ANCOVA-analyser blive brugt til at analysere gennemsnitlig ændring i kontinuerlige resultater fra uge 0 til uge 16 for henholdsvis liraglutid- og liraglutid-placebogruppen. Ved relevante basislinjeforskelle mellem de to grupper vil demografiske, sygdoms- eller behandlingsparametre indgå i modellen som faste effekter sammen med basisværdien af ​​den relevante variabel som en kovariat. Ændring i kategoriske resultater fra uge 0 til uge 16 vil blive analyseret ved hjælp af blandet model logistisk regression med de samme faste effekter og kovariater som beskrevet for de kontinuerlige udfald.

For sekundære endepunkter uden gentagne målinger vil manglende dataimputering blive foretaget ved hjælp af Multiple Imputation of Chained Equations (MICE).

For kontinuerlige resultater uden gentagne målinger vil resultaterne blive analyseret ved hjælp af ANCOVA for at påvise forskelle mellem liraglutid og liraglutid placebogruppen. I modellens baseline vil demografiske, sygdoms- eller behandlingsparametre blive inkluderet. Kategoriske resultater uden gentagne målinger vil blive analyseret ved hjælp af en multipel blandet effekt logistisk regressionsanalysemodel, hvor baseline demografiske, sygdoms- eller behandlingsparametre vil blive inkluderet.

Undergruppe- og følsomhedsanalyser:

Der vil blive udført undergruppe- og følsomhedsanalyser for at vurdere robustheden af ​​de primære analyser. Disse analyser vil blive udført ved hjælp af regressionsanalyse for kontinuerlige udfald og logistisk regression for kategoriske udfald. Analyserne vil overveje klinisk eller mekanistisk relevante baseline- og intra-behandlingsvariabler, herunder:

• Køn
• Rygning
• Antipsykotika (clozapin vs olanzapin; monofarmaci vs polyfarmaci med andre antipsykotiske lægemidler)
• Lipid profil
• Leverfunktion

• Forskellige grupper af dysglykæmi:

  1. HbA1c: 43 mmol/mol ≤ HbA1c ≤ 47 mmol/mol, vs.
  2. Nedsat fastende glukose (IFG): Fastende plasmaglukose (FPG): 6,1 mmol/l ≤ FPG ≤ 6,9 mmol/l og HbA1c < 48 mmol/mol, vs.
  3. Nedsat glukosetolerance (IGT): to timers plasmaglukose efter 75 g oral glukosetolerancetest >7,8 mmol/l med en FPG < 7,0 mmol/l og HbA1c < 48 mmol/mol
• IGT < 11 mmol/l vs IGT >11 mmol/l
• Liraglutid-behandling (1,2 mg vs. 1,8 mg liraglutid)
• Vægt
• Add-on psykotrope stoffer/klasser (antidepressiva, anxiolytika osv. vs. ingen add-on)
• Antihypertensiv behandling vs ingen antihypertensiv behandling
• Lipidsænkende behandling vs ingen lipidsænkende behandling
• Ændringer i antipsykotisk medicin (> 20 % ændring i dosis vs < 20 % ændring i dosis vs ingen ændring i dosis for henholdsvis clozapin eller olanzapin)
• Inhalationssteroid vs ingen inhalationssteroid
• Kropssammensætning
• Insulin resistens
• Beta-celle funktion
• Inkretinhormoner
• Psykopatologiske vurderingsskalaer
• Alkoholforbrug
• Sygdommens længde
• Diagnose (skizofreni vs skizotypisk lidelse vs paranoid psykose)
• Bivirkninger
• Alvorlige uønskede hændelser

Referenceliste

1. Foghsgaard S, Vedtofte L, Mathiesen ER et al. Effekten af ​​en glucagon-lignende peptid-1-receptoragonist på glukosetolerance hos kvinder med tidligere svangerskabsdiabetes mellitus: protokol for et investigator-initieret, randomiseret, placebo-kontrolleret, dobbeltblindet, parallelt interventionsforsøg. BMJ Open 2013;3(10):e003834.