Verandert een GLP-1-receptoragonist de glucosetolerantie bij met antipsychotica behandelde patiënten? (GREAT)

Statistische analyse:

Vermogensberekening:

Een steekproefomvang van 96 deelnemers (48 in elke groep) werd geschat, met tweezijdige t-testen, een α van 5% en een vermogen van 90%. De vermogensberekening was gebaseerd op de primaire uitkomstmaat: verandering in glucosetolerantie. De glucosetolerantie werd geschat door de totale oppervlakte onder de curve (AUC) na 4 uur 75 g. Orale glucosetolerantietest (OGTT). De verwachte gemiddelde totale AUC voor de plasmaglucose-excursie na een 4 uur durende 75-g. OGTT werd geschat op 1695 (SD 158) en 1800 (SD 158) na 16 weken behandeling voor respectievelijk de liraglutide- en liraglutide-placebogroep. Het verschil in totale AUC was gebaseerd op niet-gepubliceerde gegevens bij personen met en zonder verminderde glucosetolerantie (IGT) na een 4 uur durende 75 g. OGTT bij aanvang van de studie: "The Impact of Liraglutide on Glucose Tolerance and the Risk of Type 2 Diabetes in Women With Pregnancy-Induced Diabetes".(1)

Procedure:

Alle analyses worden uitgevoerd met de behandelingsgroepen nog steeds geblindeerd en gelabeld als "behandelingsgroep A" en "behandelingsgroep B". Voordat de deelnemers werden verdeeld in groep A en groep B, werd het statistische plan voltooid en geüpload op clinicaltrials.gov, en de dataset was vergrendeld. De definitieve deblindering van behandelingsgroepen (liraglutide of liraglutide-placebo) wordt pas uitgevoerd nadat alle statistische analyses zijn uitgevoerd. Alle analyses worden uitgevoerd met behulp van SAS 9.4, met α ingesteld op 0,05 en tweezijdige testen.

Alle werkzaamheidsanalyses zullen worden uitgevoerd volgens een aangepast intention-to-treat-principe. Alle deelnemers die gerandomiseerd waren, ten minste één dosis van het proefmiddel (liraglutide of liraglutide-placebo) kregen en die ten minste één beoordeling na baseline hadden, zullen worden opgenomen in de werkzaamheidsanalyses. Alle veiligheidsanalyses zullen worden uitgevoerd in het intent-to-treat-monster dat alle deelnemers omvat, die gerandomiseerd waren en ten minste één dosis van het proefmiddel (liraglutide of liraglutide-placebo) kregen.

Primair eindpunt:

Het primaire eindpunt is de verandering in glucosetolerantie na 4 uur 75 g. OGTT van week 0 tot week 16. Tijdens de 4 uur durende 75-g. OGTT, bloed werd op vaste tijdstippen afgenomen: -15, -10, 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180 en 240 minuten. Een analyse van covariantie (ANCOVA) zal worden gebruikt om verandering in glucosetolerantie van week 0 tot week 16 te analyseren met behulp van gemengde modelanalyses voor de plasmaglucosespiegels voor respectievelijk de liraglutide- en de liraglutide-placebogroep. In het geval van relevante basislijnverschillen tussen de twee groepen, zullen demografische, ziekte- of behandelingsparameters in het model worden opgenomen als vaste effecten samen met de basislijnwaarde van de OGTT's als covariabele.

Secundaire eindpunten:

Bloed werd ook bemonsterd voor analyses van C-peptide-, glucagon- en incretinehormonen als reactie op de glucosebelasting op dezelfde vaste tijdstippen tijdens de OGTT. Verandering in secretie van C-peptide-, glucagon- en incretinehormonen van week 0 tot week 16 zal ook worden geëvalueerd met behulp van ANCOVA-analyses met gemengd model voor respectievelijk de liraglutide- en liraglutide-placebogroep. In het geval van relevante basislijnverschillen tussen de twee groepen, zullen demografische, ziekte- of behandelingsparameters als vaste effecten in het model worden opgenomen samen met de basislijnwaarde van de relevante variabele als covariabele.

De meeste secundaire eindpunten werden om de 4 weken herhaald. Enkele secundaire eindpunten werden alleen herhaald in week 0 en 16. Voor alle herhaalde metingen zal een gemengd model ANCOVA-analyse worden gebruikt om de gemiddelde verandering in continue uitkomsten van week 0 tot week 16 voor respectievelijk de liraglutide- en de liraglutide-placebogroep te analyseren. In het geval van relevante basislijnverschillen tussen de twee groepen, zullen demografische, ziekte- of behandelingsparameters als vaste effecten in het model worden opgenomen samen met de basislijnwaarde van de relevante variabele als covariabele. Veranderingen in categorische uitkomsten van week 0 tot week 16 zullen worden geanalyseerd met behulp van mixed model logistische regressie met dezelfde vaste effecten en covariaten als beschreven voor de continue uitkomsten.

Voor secundaire eindpunten zonder herhaalde metingen zullen imputaties van ontbrekende gegevens worden gemaakt met behulp van Multiple Imputation of Chained Equations (MICE).

Voor continue resultaten zonder herhaalde metingen, zullen de resultaten worden geanalyseerd met behulp van ANCOVA om verschillen tussen de liraglutide- en de liraglutide-placebogroep te detecteren. In de basislijn van het model worden demografische, ziekte- of behandelingsparameters meegenomen. Categorische uitkomsten zonder herhaalde metingen zullen worden geanalyseerd met behulp van een meervoudig gemengd effect logistisch regressieanalysemodel, waarbij baseline demografische, ziekte- of behandelingsparameters zullen worden opgenomen.

Subgroep- en gevoeligheidsanalyses:

Er zullen subgroep- en gevoeligheidsanalyses worden uitgevoerd om de robuustheid van de primaire analyses te beoordelen. Deze analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van regressieanalyse voor continue uitkomsten en logistische regressie voor categorische uitkomsten. Bij de analyses wordt rekening gehouden met klinisch of mechanistisch relevante baseline- en intra-behandelingsvariabelen, waaronder:

• Geslacht
• Roken
• Antipsychotica (clozapine versus olanzapine; monofarmacie versus polyfarmacie met andere antipsychotica)
• Lipide profiel
• Lever functie

• Verschillende groepen dysglykemie:

  1. HbA1c: 43 mmol/mol ≤ HbA1c ≤ 47 mmol/mol, versus
  2. Verminderde nuchtere glucose (IFG): Nuchtere plasmaglucose (FPG): 6,1 mmol/l ≤ FPG ≤ 6,9 mmol/l en HbA1c < 48 mmol/mol, vs
  3. Verminderde glucosetolerantie (IGT): twee uur plasmaglucose na 75 g orale glucosetolerantietest > 7,8 mmol/l met een FPG < 7,0 mmol/l en HbA1c < 48 mmol/mol
• IGT < 11 mmol/l versus IGT >11 mmol/l
• Behandeling met liraglutide (1,2 mg versus 1,8 mg liraglutide)
• Gewicht
• Add-on psychofarmaca/klassen (antidepressiva, anxiolytica etc. versus geen add-on)
• Antihypertensiva versus geen antihypertensiva
• Lipidenverlagende behandeling versus geen lipidenverlagende behandeling
• Veranderingen in antipsychotische medicatie (> 20% dosisverandering versus < 20% dosisverandering versus geen dosisveranderingen voor respectievelijk clozapine of olanzapine)
• Inhalatiesteroïden versus geen inhalatiesteroïden
• Lichaamssamenstelling
• Insuline-resistentie
• Bètacelfunctie
• Incretine hormonen
• Psychopathologische beoordelingsschalen
• Alcohol gebruik
• Duur van de ziekte
• Diagnose (schizofrenie versus schizotypische stoornis versus paranoïde psychose)
• Bijwerkingen
• Ernstige bijwerkingen

Referentie lijst

1. Foghsgaard S, Vedtofte L, Mathiesen ER et al. Het effect van een glucagon-achtige peptide-1-receptoragonist op glucosetolerantie bij vrouwen met eerdere zwangerschapsdiabetes mellitus: protocol voor een door de onderzoeker geïnitieerde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde, parallelle interventiestudie. BMJ Open 2013;3(10):e003834.