Um agonista do receptor GLP-1 altera a tolerância à glicose em pacientes tratados com antipsicóticos? (GREAT)

Análise estatística:

Cálculo de potência:

Foi estimado um tamanho amostral de 96 participantes (48 em cada grupo), com teste t bilateral, α de 5% e poder de 90%. O cálculo do poder foi baseado na medição do resultado primário: Mudança na tolerância à glicose. A tolerância à glicose foi estimada pela área total sob a curva (AUC) após 4 horas de 75 g. Teste Oral de Tolerância à Glicose (TOTG). A AUC total média esperada para a excursão de glicose plasmática após 4 horas de 75 g. O OGTT foi estimado em 1695 (DP 158) e 1800 (DP 158) após 16 semanas de tratamento para o grupo de liraglutida e placebo de liraglutida, respectivamente. A diferença na AUC total foi baseada em dados não publicados em indivíduos com e sem tolerância à glicose prejudicada (IGT) após 4 horas de 75 g. OGTT na linha de base do estudo: "O impacto da liraglutida na tolerância à glicose e o risco de diabetes tipo 2 em mulheres com diabetes induzida por gravidez anterior".(1)

Procedimento:

Todas as análises serão realizadas com os grupos de tratamento ainda cegos e rotulados como "grupo de tratamento A" e "grupo de tratamento B". Antes de dividir os participantes em grupo A e grupo B, o plano estatístico foi concluído e carregado em Clinicaltrials.gov, e o conjunto de dados foi bloqueado. A revelação final dos grupos de tratamento (liraglutida ou liraglutida placebo) não será realizada até que todas as análises estatísticas sejam realizadas. Todas as análises serão realizadas usando SAS 9.4, com α definido em 0,05 e teste bilateral.

Todas as análises de eficácia serão realizadas usando um princípio modificado de intenção de tratar. Todos os participantes que foram randomizados, receberam pelo menos uma dose do composto experimental (liraglutida ou placebo de liraglutida) e que tiveram pelo menos uma avaliação após o início do estudo serão incluídos nas análises de eficácia. Todas as análises de segurança serão realizadas na amostra de intenção de tratar que inclui todos os participantes, que foram randomizados e receberam pelo menos uma dose do composto experimental (liraglutida ou liraglutida placebo).

Ponto final primário:

O endpoint primário é a mudança na tolerância à glicose após 4 horas de 75 g. OGTT da semana 0 à semana 16. Durante as 4 horas de 75 g. OGTT, o sangue foi amostrado em pontos de tempo fixos: -15, -10, 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180 e 240 minutos. Uma análise de covariância (ANCOVA) será usada para analisar a mudança na tolerância à glicose da semana 0 à semana 16 usando análises de modelo misto para os níveis de glicose no plasma para o grupo de liraglutida e placebo de liraglutida, respectivamente. Em caso de diferenças relevantes de linha de base entre os dois grupos, os parâmetros demográficos, de doença ou tratamento serão incluídos no modelo como efeitos fixos, juntamente com o valor de linha de base dos OGTTs como uma covariável.

Pontos de extremidade secundários:

O sangue também foi amostrado para análises de peptídeo C, glucagon e hormônios incretina em resposta à carga de glicose nos mesmos pontos de tempo fixos durante o OGTT. A alteração na secreção dos hormônios peptídeo C, glucagon e incretina da semana 0 à semana 16 também será avaliada usando análises ANCOVA de modelo misto para o grupo placebo de liraglutida e liraglutida, respectivamente. No caso de diferenças relevantes de linha de base entre os dois grupos, os parâmetros demográficos, de doença ou tratamento serão incluídos no modelo como efeitos fixos, juntamente com o valor de linha de base da variável relevante como uma covariável.

A maioria dos endpoints secundários foram repetidos a cada 4 semanas. Poucos endpoints secundários foram repetidos apenas nas semanas 0 e 16. Para todas as medições repetidas, um modelo misto de análises ANCOVA será usado para analisar a mudança média nos resultados contínuos da semana 0 à semana 16 para o grupo de liraglutida e placebo de liraglutida, respectivamente. No caso de diferenças relevantes de linha de base entre os dois grupos, os parâmetros demográficos, de doença ou tratamento serão incluídos no modelo como efeitos fixos, juntamente com o valor de linha de base da variável relevante como uma covariável. A mudança nos resultados categóricos da semana 0 à semana 16 será analisada usando regressão logística de modelo misto com os mesmos efeitos fixos e covariáveis ​​descritos para os resultados contínuos.

Para endpoints secundários sem medições repetidas, as imputações de dados ausentes serão feitas usando Imputação Múltipla de Equações Encadeadas (MICE).

Para resultados contínuos sem medições repetidas, os resultados serão analisados ​​usando ANCOVA para detectar diferenças entre o grupo de liraglutida e placebo de liraglutida. No modelo demográfico de linha de base, parâmetros de doença ou tratamento serão incluídos. Resultados categóricos sem medições repetidas serão analisados ​​usando um modelo de análise de regressão logística de efeito misto múltiplo, onde serão incluídos parâmetros demográficos, de doença ou de tratamento da linha de base.

Análises de subgrupo e de sensibilidade:

Análises de subgrupo e de sensibilidade serão realizadas para avaliar a robustez das análises primárias. Essas análises serão realizadas usando análise de regressão para desfechos contínuos e regressão logística para desfechos categóricos. As análises considerarão variáveis ​​basais e intra-tratamento clinicamente ou mecanicamente relevantes, incluindo:

• Gênero
• Fumar
• Antipsicóticos (clozapina vs olanzapina; monofarmácia vs polifarmácia com outros medicamentos antipsicóticos)
• Perfil lipídico
• Função do fígado

• Diferentes grupos de disglicemia:

  1. HbA1c: 43 mmol/mol ≤ HbA1c ≤ 47 mmol/mol, vs
  2. Glicose em jejum prejudicada (IFG): Glicose plasmática em jejum (FPG): 6,1 mmol/l ≤ FPG ≤ 6,9 mmol/le HbA1c < 48 mmol/mol, vs
  3. Tolerância à glicose diminuída (IGT): glicose plasmática de duas horas após teste oral de tolerância à glicose de 75 g > 7,8 mmol/l com FPG < 7,0 mmol/le HbA1c < 48 mmol/mol
• IGT < 11 mmol/l vs IGT >11 mmol/l
• Tratamento com liraglutida (1,2 mg vs 1,8 mg de liraglutida)
• Peso
• Medicamentos/classes psicotrópicas adicionais (antidepressivos, ansiolíticos, etc. versus nenhum complemento)
• Tratamento anti-hipertensivo vs nenhum tratamento anti-hipertensivo
• Tratamento hipolipemiante vs nenhum tratamento hipolipemiante
• Mudanças na medicação antipsicótica (> 20% de mudança na dose vs < 20% de mudança na dose vs nenhuma mudança na dose para clozapina ou olanzapina, respectivamente)
• Esteróide por inalação vs nenhum esteróide por inalação
• Composição do corpo
• Resistência a insulina
• Função da célula beta
• Hormônios incretina
• Escalas de avaliação psicopatológicas
• Consumo de álcool
• Duração da doença
• Diagnóstico (esquizofrenia versus transtorno esquizotípico versus psicose paranoide)
• Efeitos colaterais
• Eventos adversos graves

Lista de referência

1. Foghsgaard S, Vedtofte L, Mathiesen ER et al. O efeito de um agonista do receptor de peptídeo-1 semelhante ao glucagon na tolerância à glicose em mulheres com diabetes mellitus gestacional anterior: protocolo para um estudo de intervenção paralela, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, iniciado pelo investigador. BMJ Open 2013;3(10):e003834.