Forandrer en GLP-1-reseptoragonist glukosetoleranse hos antipsykotiske pasienter? (GREAT)

Statistiske analyser:

Effektberegning:

En prøvestørrelse på 96 deltakere (48 i hver gruppe) ble estimert, med tosidig t-testing, en α på 5 % og en potens på 90 %. Effektberegningen var basert på den primære utfallsmålingen: Endring i glukosetoleranse. Glukosetoleransen ble estimert av det totale arealet under kurven (AUC) etter en 4-timers 75-g. Oral glukosetoleransetest (OGTT). Forventet gjennomsnittlig total AUC for plasmaglukoseekskursjonen etter en 4-timers 75-g. OGTT ble estimert til 1695 (SD 158) og 1800 (SD 158) etter 16 ukers behandling for henholdsvis liraglutid- og liraglutid-placebogruppen. Forskjellen i total AUC var basert på upubliserte data hos individer med og uten nedsatt glukosetoleranse (IGT) etter en 4-timers 75-g. OGTT ved baseline fra studien: "The Impact of Liraglutide on Glucose Tolerance and the Risk of Type 2 Diabetes in Women With Previous Pregnancy-indused Diabetes".(1)

Fremgangsmåte:

Alle analyser vil bli utført med behandlingsgruppene fortsatt blindet og merket som "behandlingsgruppe A" og "behandlingsgruppe B". Før deltakerne ble delt inn i gruppe A og gruppe B, ble den statistiske planen fullført og lastet opp på clinicaltrials.gov, og datasettet ble låst. Den endelige avblindingen av behandlingsgrupper (liraglutid eller liraglutid placebo), vil ikke bli utført før alle statistiske analyser er utført. Alle analyser vil bli utført ved bruk av SAS 9.4, med α satt til 0,05 og tosidig testing.

Alle effektanalyser vil bli utført ved bruk av et modifisert intensjon-å-behandle-prinsipp. Alle deltakere som ble randomisert, fikk minst én dose av forsøksforbindelsen (liraglutid eller liraglutid placebo) og som hadde minst én vurdering etter baseline vil bli inkludert i effektanalysene. Alle sikkerhetsanalyser vil bli utført i intent-to-treat-prøven som inkluderer alle deltakere, som ble randomisert og mottok minst én dose av forsøksforbindelsen (liraglutid eller liraglutid placebo).

Primært endepunkt:

Det primære endepunktet er endringen i glukosetoleranse etter en 4-timers 75-g. OGTT fra uke 0 til uke 16. I løpet av 4-timers 75-g. OGTT, blod ble tatt på faste tidspunkter: -15, -10, 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180 og 240 minutter. En analyse av kovarians (ANCOVA) vil bli brukt til å analysere endring i glukosetoleranse fra uke 0 til uke 16 ved bruk av blandede modellanalyser for plasmaglukosenivåene for henholdsvis liraglutid- og liraglutid-placebogruppen. Ved relevante grunnlinjeforskjeller mellom de to gruppene vil demografiske, sykdoms- eller behandlingsparametere inkluderes i modellen som faste effekter sammen med basisverdien til OGTT-ene som en kovariat.

Sekundære endepunkter:

Det ble også tatt blodprøver for analyser av C-peptid, glukagon og inkretinhormoner som respons på glukosebelastningen på de samme faste tidspunktene under OGTT. Endring i sekresjon av C-peptid, glukagon og inkretinhormoner fra uke 0 til uke 16 vil også bli evaluert ved bruk av blandede ANCOVA-analyser for henholdsvis liraglutid- og liraglutid-placebogruppen. Ved relevante grunnlinjeforskjeller mellom de to gruppene vil demografiske, sykdoms- eller behandlingsparametere inkluderes i modellen som faste effekter sammen med grunnverdien til den aktuelle variabelen som en kovariat.

De fleste sekundære endepunktene ble gjentatt hver 4. uke. Få sekundære endepunkter ble bare gjentatt i uke 0 og 16. For alle gjentatte målinger vil en blandet modell ANCOVA-analyser bli brukt for å analysere gjennomsnittlig endring i kontinuerlige utfall fra uke 0 til uke 16 for henholdsvis liraglutid- og liraglutid-placebogruppen. Ved relevante grunnlinjeforskjeller mellom de to gruppene vil demografiske, sykdoms- eller behandlingsparametere inkluderes i modellen som faste effekter sammen med grunnverdien til den aktuelle variabelen som en kovariat. Endring i kategoriske utfall fra uke 0 til uke 16 vil bli analysert ved bruk av blandet modell logistisk regresjon med samme faste effekter og kovariater som beskrevet for de kontinuerlige utfallene.

For sekundære endepunkter uten gjentatte målinger, vil manglende dataimputering gjøres ved å bruke Multiple Imputation of Chained Equations (MICE).

For kontinuerlige utfall uten gjentatte målinger, vil utfall bli analysert ved bruk av ANCOVA for å oppdage forskjeller mellom liraglutid og liraglutid placebogruppen. I modellens baseline vil demografiske, sykdoms- eller behandlingsparametere inkluderes. Kategoriske utfall uten gjentatte målinger vil bli analysert ved hjelp av en multippel blandet effekt logistisk regresjonsanalysemodell, hvor baseline demografiske, sykdom eller behandlingsparametere vil bli inkludert.

Undergruppe- og sensitivitetsanalyser:

Det vil bli utført undergruppe- og sensitivitetsanalyser for å vurdere robustheten til primæranalysene. Disse analysene vil bli utført ved bruk av regresjonsanalyse for kontinuerlige utfall og logistisk regresjon for kategoriske utfall. Analysene vil vurdere klinisk eller mekanistisk relevante baseline- og intra-behandlingsvariabler, inkludert:

• Kjønn
• Røyking
• Antipsykotika (klozapin vs olanzapin; monofarmasi vs polyfarmasi med andre antipsykotiske medisiner)
• Lipidprofil
• Leverfunksjon

• Ulike grupper av dysglykemi:

  1. HbA1c: 43 mmol/mol ≤ HbA1c ≤ 47 mmol/mol, vs.
  2. Nedsatt fastende glukose (IFG): Fastende plasmaglukose (FPG): 6,1 mmol/l ≤ FPG ≤ 6,9 mmol/l og HbA1c < 48 mmol/mol, vs.
  3. Nedsatt glukosetoleranse (IGT): to timers plasmaglukose etter 75 g oral glukosetoleransetest >7,8 mmol/l med en FPG < 7,0 mmol/l og HbA1c < 48 mmol/mol
• IGT < 11 mmol/l vs IGT >11 mmol/l
• Liraglutid-behandling (1,2 mg vs 1,8 mg liraglutid)
• Vekt
• Psykotropiske medisiner/klasser (antidepressiva, anxiolytika osv. vs ingen tillegg)
• Antihypertensiv behandling vs ingen antihypertensiv behandling
• Lipidsenkende behandling vs ingen lipidsenkende behandling
• Endringer i antipsykotisk medisin (> 20 % endring i dose vs < 20 % endring i dose vs ingen endringer i dose for henholdsvis klozapin eller olanzapin)
• Inhalasjonssteroid vs ingen inhalasjonssteroid
• Kroppssammensetning
• Insulinresistens
• Beta-celle funksjon
• Inkretinhormoner
• Psykopatologiske vurderingsskalaer
• Alkohol inntak
• Lengde på sykdommen
• Diagnose (schizofreni vs schizotypisk lidelse vs paranoid psykose)
• Bivirkninger
• Alvorlige uønskede hendelser

Referanseliste

1. Foghsgaard S, Vedtofte L, Mathiesen ER et al. Effekten av en glukagonlignende peptid-1-reseptoragonist på glukosetoleranse hos kvinner med tidligere svangerskapsdiabetes mellitus: protokoll for en etterforsker-initiert, randomisert, placebokontrollert, dobbeltblindet, parallell intervensjonsforsøk. BMJ Open 2013;3(10):e003834.