A GLP-1 receptor agonista megváltoztatja az antipszichotikummal kezelt betegek glükóztoleranciáját? (GREAT)

Statisztikai elemzések:

Teljesítmény számítás:

A becslések szerint a minta mérete 96 résztvevő (48 minden csoportban), kétoldali t-teszttel, α 5% és 90% teljesítmény. A teljesítményszámítás az elsődleges eredménymérésen alapult: A glükóztolerancia változása. A glükóz toleranciát a teljes görbe alatti terület (AUC) alapján becsülték meg 4 órás 75 g-os mérés után. Orális glükóz tolerancia teszt (OGTT). A várható átlagos teljes AUC a plazma glükóz excursiohoz 4 órás 75 g után. Az OGTT-t 1695-re (SD 158) és 1800-ra (SD 158) becsülték 16 hetes kezelés után a liraglutid és liraglutid placebo csoportban. A teljes AUC különbsége nem publikált adatokon alapult csökkent glükóztoleranciában (IGT) szenvedő és nem szenvedő egyéneknél 4 órás 75 g-os kezelést követően. OGTT a kiinduláskor a következő tanulmányból: "A liraglutid hatása a glükóztoleranciára és a 2-es típusú cukorbetegség kockázatára olyan nőknél, akik korábbi terhesség által kiváltott cukorbetegségben szenvednek".(1)

Eljárás:

Minden analízist még mindig vakon és "A kezelési csoportként" és "B kezelési csoportként" jelölt kezelési csoportokkal végeznek. Mielőtt a résztvevőket A és B csoportba osztották volna, a statisztikai tervet elkészítették, és feltöltötték a klinikai vizsgálatokra. és az adatkészlet zárolva volt. A kezelt csoportok (liraglutid vagy liraglutid placebo) végső feloldására nem kerül sor mindaddig, amíg az összes statisztikai elemzést el nem végezték. Minden elemzés SAS 9.4 használatával történik, α 0,05-re állítva és kétoldalas teszteléssel.

Minden hatékonysági elemzést a módosított kezelési szándék elve alapján kell elvégezni. Minden olyan résztvevőt, akit randomizáltak, legalább egy adag vizsgálati vegyületet (liraglutidot vagy liraglutid placebót) kaptak, és akiknél legalább egy értékelést végeztek a kiindulási érték után, be kell vonni a hatásossági elemzésekbe. Valamennyi biztonsági elemzést a „intent-to-reat” mintában kell elvégezni, amely magában foglalja az összes olyan résztvevőt, akiket randomizáltak, és legalább egy adagot kaptak a vizsgálati vegyületből (liraglutid vagy liraglutid placebo).

Elsődleges végpont:

Az elsődleges végpont a glükóztolerancia változása 4 órás 75 g-ot követően. OGTT a 0. héttől a 16. hétig. A 4 óra alatt 75-g. OGTT, a vérmintát rögzített időpontokban vették: -15, -10, 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180 és 240 perc. Kovarianciaanalízist (ANCOVA) használunk a glükóztolerancia változásának elemzésére a 0. héttől a 16. hétig, a liraglutid, illetve a liraglutid placebo-csoport plazma glükózszintjének vegyes modellelemzésével. A két csoport közötti releváns kiindulási eltérések esetén a demográfiai, betegségi vagy kezelési paraméterek fix hatásként szerepelnek a modellben, az OGTT-k alapvonali értékével együtt, mint kovariáns.

Másodlagos végpontok:

Vérmintát is vettünk a C-peptid, a glukagon és az inkretin hormonok elemzésére a glükózterhelésre adott válaszként az OGTT során ugyanazon rögzített időpontokban. A C-peptid, a glukagon és az inkretin hormonok szekréciójának változását a 0. héttől a 16. hétig szintén értékelni fogják a liraglutid és a liraglutid placebo csoport vegyes modell ANCOVA analízisével. A két csoport közötti releváns kiindulási különbségek esetén a demográfiai, betegségi vagy kezelési paraméterek fix hatásként szerepelnek a modellben, a releváns változó alapvonali értékével együtt kovariánsként.

A legtöbb másodlagos végpontot 4 hetente megismételték. Néhány másodlagos végpont csak a 0. és a 16. héten ismétlődött meg. Minden megismételt mérésnél vegyes modell ANCOVA analízist használnak a folyamatos eredmények átlagos változásának elemzésére a 0. héttől a 16. hétig a liraglutid és a liraglutid placebo csoportban. A két csoport közötti releváns kiindulási különbségek esetén a demográfiai, betegségi vagy kezelési paraméterek fix hatásként szerepelnek a modellben, a releváns változó alapvonali értékével együtt kovariánsként. A 0. héttől a 16. hétig tartó kategorikus eredmények változását vegyes modell logisztikus regresszióval elemezzük, ugyanazokkal a fix hatásokkal és kovariánsokkal, mint a folyamatos eredményeknél.

Az ismételt mérések nélküli másodlagos végpontok esetében a hiányzó adatok imputálása a láncolt egyenletek többszörös imputációjával (MICE) történik.

Az ismételt mérések nélküli folyamatos eredmények esetében az eredményeket ANCOVA segítségével elemzik a liraglutid és a liraglutid placebo-csoport közötti különbségek kimutatására. A modell kiindulási demográfiai, betegségi vagy kezelési paramétereit tartalmazza. Az ismételt mérések nélküli kategorikus eredményeket egy többszörös vegyes hatású logisztikus regressziós elemzési modell segítségével elemezzük, amely tartalmazza a kiindulási demográfiai, betegségi vagy kezelési paramétereket.

Alcsoport- és érzékenységi elemzések:

Alcsoport- és érzékenységi elemzéseket kell végezni az elsődleges elemzések robusztusságának felmérésére. Ezeket az elemzéseket a folyamatos eredmények regressziós elemzésével, a kategorikus eredmények logisztikus regressziójával végezzük. Az elemzések figyelembe veszik a klinikailag vagy mechanikailag releváns kiindulási és kezelési változókat, beleértve:

• Nem
• Dohányzó
• Antipszichotikumok (klozapin vs olanzapin; monopatika vs poligyógyszertár más antipszichotikus gyógyszerekkel)
• Lipid profil
• Máj funkció

• A dysglykaemia különböző csoportjai:

  1. HbA1c: 43 mmol/mol ≤ HbA1c ≤ 47 mmol/mol, vs.
  2. Károsodott éhomi glükóz (IFG): Éhgyomri plazma glükóz (FPG): 6,1 mmol/l ≤ FPG ≤ 6,9 mmol/l és HbA1c < 48 mmol/mol, vs.
  3. Csökkent glükóztolerancia (IGT): kétórás plazma glükóz 75 g orális glükóz tolerancia teszt után >7,8 mmol/l, FPG < 7,0 mmol/l és HbA1c < 48 mmol/mol
• IGT < 11 mmol/l vs IGT >11 mmol/l
• Liraglutid kezelés (1,2 mg vs 1,8 mg liraglutid)
• Súly
• Kiegészítő pszichotróp szerek/osztályok (antidepresszánsok, szorongásoldók stb. vs. kiegészítő szerek nélkül)
• Vérnyomáscsökkentő kezelés vs antihipertenzív kezelés nélkül
• Lipidcsökkentő kezelés vs nem lipidcsökkentő kezelés
• Változások az antipszichotikus gyógyszerekben (> 20 %-os dózisváltozás vs. 20 %-nál kisebb dózismódosítás, illetve nem változik a dózis a klozapin vagy az olanzapin esetében)
• Inhalációs szteroid vs nem inhalációs szteroid
• Test felépítés
• Inzulinrezisztencia
• Béta-sejtek működése
• Inkretin hormonok
• Pszichopatológiai értékelési skálák
• Alkohol fogyasztás
• A betegség hossza
• Diagnózis (szkizofrénia vs skizotipikus rendellenesség vs paranoid pszichózis)
• Mellékhatások
• Súlyos nemkívánatos események

Referencialista

1. Foghsgaard S, Vedtofte L, Mathiesen ER et al. Egy glukagonszerű peptid-1 receptor agonista hatása a glükóz toleranciára a terhességi diabetes mellitusban szenvedő nőknél: a vizsgáló által kezdeményezett, randomizált, placebo-kontrollos, kettős vak, párhuzamos beavatkozási vizsgálat protokollja. BMJ Open 2013;3(10):e003834.