Verändert ein GLP-1-Rezeptoragonist die Glukosetoleranz bei mit Antipsychotika behandelten Patienten? (GREAT)

Statistische Analysen:

Leistungsberechnung:

Es wurde eine Stichprobengröße von 96 Teilnehmern (48 in jeder Gruppe) mit zweiseitigem t-Test, einem α von 5 % und einer Trennschärfe von 90 % geschätzt. Die Leistungsberechnung basierte auf der primären Ergebnismessung: Änderung der Glukosetoleranz. Die Glukosetoleranz wurde anhand der gesamten Fläche unter der Kurve (AUC) nach einer 4-stündigen Einnahme von 75 g geschätzt. Oraler Glukosetoleranztest (OGTT). Die erwartete mittlere Gesamt-AUC für die Plasmaglukoseabweichung nach einer 4-stündigen 75-g-Gabe. OGTT wurde auf 1695 (SD 158) bzw. 1800 (SD 158) nach 16-wöchiger Behandlung für die Liraglutid- bzw. Liraglutid-Placebo-Gruppe geschätzt. Der Unterschied in der Gesamt-AUC basierte auf unveröffentlichten Daten bei Personen mit und ohne eingeschränkter Glukosetoleranz (IGT) nach einer 4-stündigen Einnahme von 75 g. OGTT zu Studienbeginn aus der Studie: "The Impact of Liraglutide on Glucose Tolerance and the Risk of Type 2 Diabetes in Women With Previous Pregnancy-duced Diabetes".(1)

Verfahren:

Alle Analysen werden mit noch verblindeten Behandlungsgruppen durchgeführt und als "Behandlungsgruppe A" und "Behandlungsgruppe B" gekennzeichnet. Vor der Aufteilung der Teilnehmer in Gruppe A und Gruppe B wurde der statistische Plan ausgefüllt und auf clinicaltrials.gov hochgeladen. und der Datensatz wurde gesperrt. Die endgültige Entblindung der Behandlungsgruppen (Liraglutid oder Liraglutid-Placebo) erfolgt erst, wenn alle statistischen Analysen durchgeführt wurden. Alle Analysen werden unter Verwendung von SAS 9.4 durchgeführt, wobei α auf 0,05 und zweiseitiges Testen eingestellt ist.

Alle Wirksamkeitsanalysen werden nach einem modifizierten Intention-to-treat-Prinzip durchgeführt. Alle Teilnehmer, die randomisiert wurden, mindestens eine Dosis der Studienverbindung (Liraglutid oder Liraglutid-Placebo) erhalten haben und bei denen mindestens eine Bewertung nach Studienbeginn durchgeführt wurde, werden in die Wirksamkeitsanalysen aufgenommen. Alle Sicherheitsanalysen werden in der Intent-to-treat-Stichprobe durchgeführt, die alle Teilnehmer umfasst, die randomisiert wurden und mindestens eine Dosis der Studienverbindung (Liraglutid oder Liraglutid-Placebo) erhalten haben.

Primärer Endpunkt:

Der primäre Endpunkt ist die Veränderung der Glukosetoleranz nach einer 4-stündigen Einnahme von 75 g. OGTT von Woche 0 bis Woche 16. Während der 4-stündigen 75-g. OGTT wurde Blut zu festen Zeitpunkten entnommen: -15, -10, 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180 und 240 Minuten. Eine Analyse der Kovarianz (ANCOVA) wird verwendet, um die Veränderung der Glukosetoleranz von Woche 0 bis Woche 16 unter Verwendung gemischter Modellanalysen für die Plasmaglukosespiegel für die Liraglutid- bzw. die Liraglutid-Placebo-Gruppe zu analysieren. Im Falle relevanter Baseline-Unterschiede zwischen den beiden Gruppen werden demografische, Krankheits- oder Behandlungsparameter als feste Effekte zusammen mit dem Baseline-Wert der OGTTs als Kovariate in das Modell aufgenommen.

Sekundäre Endpunkte:

Blut wurde auch für Analysen von C-Peptid-, Glukagon- und Inkretinhormonen als Reaktion auf die Glukosebelastung zu den gleichen festen Zeitpunkten während des OGTT entnommen. Die Veränderung der Sekretion von C-Peptid-, Glucagon- und Inkretinhormonen von Woche 0 bis Woche 16 wird ebenfalls unter Verwendung von ANCOVA-Analysen mit gemischten Modellen für die Liraglutid- bzw. Liraglutid-Placebo-Gruppe bewertet. Im Falle relevanter Baseline-Unterschiede zwischen den beiden Gruppen werden demografische, Krankheits- oder Behandlungsparameter als feste Effekte zusammen mit dem Baseline-Wert der relevanten Variablen als Kovariate in das Modell aufgenommen.

Die meisten sekundären Endpunkte wurden alle 4 Wochen wiederholt. Einige sekundäre Endpunkte wurden nur in Woche 0 und 16 wiederholt. Für alle wiederholten Messungen werden ANCOVA-Analysen mit gemischtem Modell verwendet, um die mittlere Veränderung der kontinuierlichen Ergebnisse von Woche 0 bis Woche 16 für die Liraglutid- bzw. die Liraglutid-Placebo-Gruppe zu analysieren. Im Falle relevanter Baseline-Unterschiede zwischen den beiden Gruppen werden demografische, Krankheits- oder Behandlungsparameter als feste Effekte zusammen mit dem Baseline-Wert der relevanten Variablen als Kovariate in das Modell aufgenommen. Die Veränderung der kategorialen Ergebnisse von Woche 0 bis Woche 16 wird mithilfe der logistischen Regression mit gemischten Modellen mit denselben festen Effekten und Kovariaten wie für die kontinuierlichen Ergebnisse beschrieben analysiert.

Für sekundäre Endpunkte ohne wiederholte Messungen werden fehlende Datenimputationen mithilfe von Multiple Imputation of Chained Equations (MICE) vorgenommen.

Bei kontinuierlichen Ergebnissen ohne wiederholte Messungen werden die Ergebnisse mit ANCOVA analysiert, um Unterschiede zwischen der Liraglutid- und der Liraglutid-Placebo-Gruppe zu erkennen. In die Basislinie des Modells werden demografische, Krankheits- oder Behandlungsparameter eingeschlossen. Kategoriale Ergebnisse ohne wiederholte Messungen werden mithilfe eines logistischen Regressionsanalysemodells mit mehreren gemischten Effekten analysiert, bei dem demografische Ausgangswerte, Krankheits- oder Behandlungsparameter einbezogen werden.

Subgruppen- und Sensitivitätsanalysen:

Subgruppen- und Sensitivitätsanalysen werden durchgeführt, um die Robustheit der Primäranalysen zu beurteilen. Diese Analysen werden unter Verwendung der Regressionsanalyse für kontinuierliche Ergebnisse und der logistischen Regression für kategoriale Ergebnisse durchgeführt. Die Analysen berücksichtigen klinisch oder mechanistisch relevante Baseline- und Intra-Treatment-Variablen, einschließlich:

• Geschlecht
• Rauchen
• Antipsychotika (Clozapin vs. Olanzapin; Monopharmazie vs. Polypharmazie mit anderen Antipsychotika)
• Lipidprofil
• Leberfunktion

• Verschiedene Gruppen von Dysglykämien:

  1. HbA1c: 43 mmol/mol ≤ HbA1c ≤ 47 mmol/mol, vs
  2. Beeinträchtigter Nüchternglukosewert (IFG): Nüchternblutzucker (FPG): 6,1 mmol/l ≤ FPG ≤ 6,9 mmol/l und HbA1c < 48 mmol/mol, vs
  3. Beeinträchtigte Glukosetoleranz (IGT): Zwei-Stunden-Plasmaglukose nach 75 g oralem Glukosetoleranztest > 7,8 mmol/l mit einem FPG < 7,0 mmol/l und HbA1c < 48 mmol/mol
• IGT < 11 mmol/l vs. IGT > 11 mmol/l
• Behandlung mit Liraglutid (1,2 mg vs. 1,8 mg Liraglutid)
• Gewicht
• Add-on-Psychopharmaka/Klassen (Antidepressiva, Anxiolytika usw. vs. kein Add-on)
• Antihypertensive Behandlung vs. keine antihypertensive Behandlung
• Lipidsenkende Behandlung vs. keine lipidsenkende Behandlung
• Änderungen der antipsychotischen Medikation (> 20 % Dosisänderung vs. < 20 % Dosisänderung vs. keine Dosisänderung für Clozapin bzw. Olanzapin)
• Inhalationssteroid vs. kein Inhalationssteroid
• Körperzusammensetzung
• Insulinresistenz
• Beta-Zell-Funktion
• Inkretin-Hormone
• Psychopathologische Bewertungsskalen
• Alkoholkonsum
• Länge der Krankheit
• Diagnose (Schizophrenie vs. schizotypische Störung vs. paranoide Psychose)
• Nebenwirkungen
• Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse

Referenzliste

1. Foghsgaard S., Vedtofte L., Mathiesen ER et al. Die Wirkung eines glukagonähnlichen Peptid-1-Rezeptoragonisten auf die Glukosetoleranz bei Frauen mit früherem Schwangerschaftsdiabetes mellitus: Protokoll für eine Prüfarzt-initiierte, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde, parallele Interventionsstudie. BMJ Open 2013;3(10):e003834.