Изменяет ли агонист рецептора GLP-1 толерантность к глюкозе у пациентов, получающих антипсихотические препараты? (GREAT)

Статистический анализ:

Расчет мощности:

Размер выборки из 96 участников (по 48 в каждой группе) был оценен с помощью двустороннего t-тестирования, α 5% и мощности 90%. Расчет мощности был основан на измерении основного результата: изменение толерантности к глюкозе. Толерантность к глюкозе оценивали по общей площади под кривой (AUC) после 4-часового приема 75 г. Оральный тест на толерантность к глюкозе (ОГТТ). Ожидаемая средняя общая AUC для скачка уровня глюкозы в плазме после 4-часового приема 75 г. OGTT оценивался как 1695 (SD 158) и 1800 (SD 158) после 16 недель лечения в группе лираглутида и плацебо, соответственно. Разница в общей AUC была основана на неопубликованных данных у лиц с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) и без него после 4-часового приема 75 г. OGTT на исходном уровне из исследования: «Влияние лираглутида на толерантность к глюкозе и риск развития диабета 2 типа у женщин с диабетом, вызванным предыдущей беременностью» (1).

Процедура:

Все анализы будут проводиться с группами лечения, все еще ослепленными и помеченными как «группа лечения A» и «группа лечения B». Прежде чем разделить участников на группу А и группу В, статистический план был заполнен и загружен на сайт Clinicaltrials.gov. и набор данных был заблокирован. Окончательное раскрытие слепых групп лечения (лираглутид или лираглутид плацебо) не будет проводиться до тех пор, пока не будут выполнены все статистические анализы. Все анализы будут выполняться с использованием SAS 9.4 с α, установленным на 0,05, и двусторонним тестированием.

Все анализы эффективности будут проводиться с использованием модифицированного принципа «намерение лечить». Все участники, которые были рандомизированы, получили по крайней мере одну дозу исследуемого соединения (лираглутид или лираглутид плацебо) и которые прошли по крайней мере одну оценку после исходного уровня, будут включены в анализы эффективности. Все анализы безопасности будут проводиться в выборке, предназначенной для лечения, которая включает всех участников, которые были рандомизированы и получили по крайней мере одну дозу исследуемого соединения (лираглутид или плацебо лираглутида).

Первичная конечная точка:

Первичной конечной точкой является изменение толерантности к глюкозе после 4-часового приема 75 г. ОГТТ с 0 по 16 неделю. В течение 4-х часов 75-г. ПГТТ кровь брали в фиксированные моменты времени: -15, -10, 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180 и 240 минут. Ковариационный анализ (ANCOVA) будет использоваться для анализа изменения толерантности к глюкозе с 0-й по 16-ю неделю с использованием смешанных модельных анализов уровней глюкозы в плазме для группы лираглутида и плацебо, соответственно. В случае соответствующих исходных различий между двумя группами демографические параметры, параметры болезни или лечения будут включены в модель как фиксированные эффекты вместе с исходным значением OGTT в качестве ковариации.

Вторичные конечные точки:

Также брали образцы крови для анализа С-пептида, глюкагона и инкретиновых гормонов в ответ на нагрузку глюкозой в те же фиксированные моменты времени во время ПГТТ. Изменение секреции С-пептида, гормонов глюкагона и инкретина с 0-й по 16-ю неделю также будет оцениваться с использованием анализа смешанной модели ANCOVA для группы лираглутида и плацебо, соответственно. В случае соответствующих исходных различий между двумя группами демографические параметры, параметры болезни или лечения будут включены в модель как фиксированные эффекты вместе с исходным значением соответствующей переменной в качестве ковариации.

Большинство вторичных конечных точек повторялись каждые 4 недели. Несколько вторичных конечных точек были повторены только на 0 и 16 неделе. Для всех повторных измерений будет использоваться анализ смешанной модели ANCOVA для анализа среднего изменения непрерывных результатов с недели 0 до недели 16 для группы лираглутида и плацебо лираглутида, соответственно. В случае соответствующих исходных различий между двумя группами демографические параметры, параметры болезни или лечения будут включены в модель как фиксированные эффекты вместе с исходным значением соответствующей переменной в качестве ковариации. Изменения в категориальных исходах с недели 0 до недели 16 будут проанализированы с использованием логистической регрессии смешанной модели с теми же фиксированными эффектами и ковариатами, что и для непрерывных исходов.

Для вторичных конечных точек без повторных измерений вменение отсутствующих данных будет выполнено с использованием множественного вменения цепных уравнений (MICE).

Для непрерывных результатов без повторных измерений результаты будут проанализированы с использованием ANCOVA для выявления различий между группой лираглутида и группой плацебо лираглутида. В базовую модель модели будут включены демографические параметры, параметры болезни или лечения. Категориальные результаты без повторных измерений будут проанализированы с использованием модели логистического регрессионного анализа с множественными эффектами, в которую будут включены базовые демографические параметры, параметры заболевания или лечения.

Анализы подгрупп и чувствительности:

Анализы подгрупп и чувствительности будут выполняться для оценки надежности первичных анализов. Эти анализы будут выполняться с использованием регрессионного анализа для непрерывных результатов и логистической регрессии для категориальных результатов. В анализе будут учитываться клинически или механистически значимые исходные параметры и переменные в процессе лечения, в том числе:

• Пол
• Курение
• Нейролептики (клозапин против оланзапина; монофармация против полипрагмазии с другими нейролептиками)
• Липидный профиль
• Функция печени

• Различные группы дисгликемии:

  1. HbA1c: 43 ммоль/моль ≤ HbA1c ≤ 47 ммоль/моль по сравнению с
  2. Нарушение уровня глюкозы натощак (НГП): Глюкоза плазмы натощак (ГПН): 6,1 ммоль/л ≤ ГПН ≤ 6,9 ммоль/л и HbA1c < 48 ммоль/моль, по сравнению с
  3. Нарушение толерантности к глюкозе (НТГ): двухчасовой уровень глюкозы в плазме после перорального теста на толерантность к глюкозе с 75 г > 7,8 ммоль/л с ГПН < 7,0 ммоль/л и HbA1c < 48 ммоль/моль
• НТГ < 11 ммоль/л по сравнению с НТГ > 11 ммоль/л
• Лечение лираглутидом (1,2 мг против 1,8 мг лираглутида)
• Масса
• Дополнительные психотропные препараты/классы (антидепрессанты, анксиолитики и т. д. по сравнению с отсутствием дополнительных)
• Антигипертензивное лечение по сравнению с отсутствием антигипертензивного лечения
• Гиполипидемическая терапия по сравнению с отсутствием гиполипидемической терапии
• Изменения в приеме антипсихотических препаратов (изменение дозы > 20 % по сравнению с изменением дозы < 20 % по сравнению с отсутствием изменений дозы клозапина или оланзапина соответственно)
• Ингаляционные стероиды против ингаляционных стероидов
• Состав тела
• Резистентность к инсулину
• Функция бета-клеток
• Инкретиновые гормоны
• Психопатологические рейтинговые шкалы
• Потребление алкоголя
• Продолжительность болезни
• Диагноз (шизофрения против шизотипического расстройства против параноидального психоза)
• Побочные эффекты
• Серьезные нежелательные явления

Список литературы

1. Foghsgaard S, Vedtofte L, Mathiesen ER et al. Влияние агониста рецептора глюкагоноподобного пептида-1 на толерантность к глюкозе у женщин с гестационным сахарным диабетом в анамнезе: протокол инициированного исследователем, рандомизированного, плацебо-контролируемого, двойного слепого исследования с параллельным вмешательством. BMJ Open 2013;3(10):e003834.