Un agoniste des récepteurs GLP-1 modifie-t-il la tolérance au glucose chez les patients traités aux antipsychotiques ? (GREAT)

Analyses statistiques:

Calcul de puissance :

Une taille d'échantillon de 96 participants (48 dans chaque groupe) a été estimée, avec un test t bilatéral, un α de 5 % et une puissance de 90 %. Le calcul de la puissance était basé sur la principale mesure du résultat : modification de la tolérance au glucose. La tolérance au glucose a été estimée par l'aire sous la courbe (AUC) totale après une prise de 75 g sur 4 heures. Test oral de tolérance au glucose (OGTT). L'ASC totale moyenne attendue pour l'excursion du glucose plasmatique après une prise de 75 g sur 4 heures. L'HGPO a été estimée à 1695 (ET 158) et 1800 (ET 158) après 16 semaines de traitement pour les groupes placebo liraglutide et liraglutide, respectivement. La différence d'ASC totale était basée sur des données non publiées chez des personnes avec et sans tolérance au glucose altérée (IGT) après une prise de 75 g sur 4 heures. HGPO au départ de l'étude : "L'impact du liraglutide sur la tolérance au glucose et le risque de diabète de type 2 chez les femmes ayant un précédent diabète induit par la grossesse".(1)

Procédure:

Toutes les analyses seront effectuées avec les groupes de traitement toujours en aveugle et étiquetés comme "groupe de traitement A" et "groupe de traitement B". Avant de diviser les participants en groupe A et groupe B, le plan statistique a été complété et téléchargé sur clinicaltrials.gov, et l'ensemble de données était verrouillé. La levée définitive de l'insu des groupes de traitement (liraglutide ou liraglutide placebo), ne sera réalisée qu'une fois toutes les analyses statistiques réalisées. Toutes les analyses seront effectuées à l'aide de SAS 9.4, avec un α fixé à 0,05 et des tests bilatéraux.

Toutes les analyses d'efficacité seront effectuées en utilisant un principe d'intention de traiter modifié. Tous les participants qui ont été randomisés, ont reçu au moins une dose du composé de l'essai (liraglutide ou placebo de liraglutide) et qui ont eu au moins une évaluation après la ligne de base seront inclus dans les analyses d'efficacité. Toutes les analyses d'innocuité seront effectuées dans l'échantillon en intention de traiter qui comprend tous les participants, qui ont été randomisés et ont reçu au moins une dose du composé à l'essai (liraglutide ou placebo de liraglutide).

Critère principal :

Le critère d'évaluation principal est la modification de la tolérance au glucose après une prise de 75 g sur 4 heures. HGPO de la semaine 0 à la semaine 16. Pendant les 4 heures 75-g. OGTT, le sang a été prélevé à des moments fixes : -15, -10, 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180 et 240 minutes. Une analyse de covariance (ANCOVA) sera utilisée pour analyser l'évolution de la tolérance au glucose de la semaine 0 à la semaine 16 à l'aide d'analyses de modèles mixtes pour les niveaux de glucose plasmatique pour le groupe liraglutide et le groupe placebo liraglutide, respectivement. En cas de différences de référence pertinentes entre les deux groupes, les paramètres démographiques, de maladie ou de traitement seront inclus dans le modèle en tant qu'effets fixes avec la valeur de référence des HGPO en tant que covariable.

Critères secondaires :

Du sang a également été prélevé pour des analyses du peptide C, du glucagon et des hormones incrétines en réponse à la charge de glucose aux mêmes moments fixes pendant l'OGTT. La modification de la sécrétion du peptide C, du glucagon et des hormones incrétines de la semaine 0 à la semaine 16 sera également évaluée à l'aide d'analyses ANCOVA de modèles mixtes pour les groupes placebo liraglutide et liraglutide, respectivement. En cas de différences de référence pertinentes entre les deux groupes, les paramètres démographiques, de maladie ou de traitement seront inclus dans le modèle en tant qu'effets fixes avec la valeur de référence de la variable pertinente en tant que covariable.

La plupart des critères d'évaluation secondaires ont été répétés toutes les 4 semaines. Quelques critères secondaires n'ont été répétés qu'aux semaines 0 et 16. Pour toutes les mesures répétées, un modèle mixte d'analyses ANCOVA sera utilisé pour analyser le changement moyen des résultats continus de la semaine 0 à la semaine 16 pour le groupe liraglutide et le groupe placebo liraglutide, respectivement. En cas de différences de référence pertinentes entre les deux groupes, les paramètres démographiques, de maladie ou de traitement seront inclus dans le modèle en tant qu'effets fixes avec la valeur de référence de la variable pertinente en tant que covariable. L'évolution des résultats catégoriels de la semaine 0 à la semaine 16 sera analysée à l'aide d'une régression logistique de modèle mixte avec les mêmes effets fixes et covariables que ceux décrits pour les résultats continus.

Pour les paramètres secondaires sans mesures répétées, les imputations des données manquantes seront effectuées à l'aide de l'imputation multiple d'équations enchaînées (MICE).

Pour les résultats continus sans mesures répétées, les résultats seront analysés à l'aide de l'ANCOVA pour détecter les différences entre le groupe liraglutide et le groupe placebo liraglutide. Dans le modèle de base, les paramètres démographiques, de maladie ou de traitement seront inclus. Les résultats catégoriels sans mesures répétées seront analysés à l'aide d'un modèle d'analyse de régression logistique à effets mixtes multiples, où les paramètres démographiques, de maladie ou de traitement de base seront inclus.

Analyses de sous-groupes et de sensibilité :

Des analyses de sous-groupes et de sensibilité seront effectuées pour évaluer la robustesse des analyses primaires. Ces analyses seront effectuées à l'aide d'une analyse de régression pour les résultats continus et d'une régression logistique pour les résultats catégoriels. Les analyses tiendront compte des variables de base et intra-traitement cliniquement ou mécaniquement pertinentes, notamment :

• Genre
• Fumeur
• Antipsychotiques (clozapine vs olanzapine; monopharmacie vs polypharmacie avec d'autres médicaments antipsychotiques)
• Profile lipidique
• La fonction hépatique

• Différents groupes de dysglycémie :

  1. HbA1c : 43 mmol/mol ≤ HbA1c ≤ 47 mmol/mol, contre
  2. Glycémie à jeun altérée (IFG) : Glycémie à jeun (FPG) : 6,1 mmol/l ≤ FPG ≤ 6,9 mmol/l et HbA1c < 48 mmol/mol, vs
  3. Intolérance au glucose (IGT) : glycémie plasmatique sur deux heures après un test de tolérance au glucose oral de 75 g > 7,8 mmol/l avec un FPG < 7,0 mmol/l et une HbA1c < 48 mmol/mol
• IGT < 11 mmol/l vs IGT > 11 mmol/l
• Traitement au liraglutide (1,2 mg vs 1,8 mg de liraglutide)
• Lester
• Médicaments/classes psychotropes complémentaires (antidépresseurs, anxiolytiques, etc. vs pas de complément)
• Traitement antihypertenseur vs pas de traitement antihypertenseur
• Traitement hypolipémiant vs pas de traitement hypolipémiant
• Modifications de la médication antipsychotique (> 20 % de modification de la dose contre < 20 % de modification de la dose contre aucune modification de la dose pour la clozapine ou l'olanzapine, respectivement)
• Stéroïde par inhalation vs pas de stéroïde par inhalation
• La composition corporelle
• Résistance à l'insuline
• Fonction des cellules bêta
• Hormones incrétines
• Échelles d'évaluation psychopathologique
• Consommation d'alcool
• Durée de la maladie
• Diagnostic (schizophrénie vs trouble schizotypique vs psychose paranoïaque)
• Effets secondaires
• Événements indésirables graves

Liste de référence

1. Foghsgaard S, Vedtofte L, Mathiesen ER et al. L'effet d'un agoniste du récepteur du peptide-1 de type glucagon sur la tolérance au glucose chez les femmes ayant des antécédents de diabète sucré gestationnel : protocole pour un essai d'intervention parallèle à double insu, initié par un chercheur, randomisé, contrôlé par placebo. BMJ Open 2013;3(10):e003834.