¿Cambia un agonista del receptor GLP-1 la tolerancia a la glucosa en pacientes tratados con antipsicóticos? (GREAT)

Análisis estadístico:

Cálculo de potencia:

Se estimó un tamaño de muestra de 96 participantes (48 en cada grupo), con prueba t bilateral, un α del 5% y una potencia del 90%. El cálculo de potencia se basó en la medida de resultado primaria: cambio en la tolerancia a la glucosa. La tolerancia a la glucosa se estimó por el área total bajo la curva (AUC) luego de 4 horas de 75 g. Prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT). El AUC total promedio esperado para la excursión de glucosa en plasma después de 4 horas de 75 g. La OGTT se estimó en 1695 (SD 158) y 1800 (SD 158) después de 16 semanas de tratamiento para el grupo de liraglutida y placebo de liraglutida, respectivamente. La diferencia en el AUC total se basó en datos no publicados en personas con y sin tolerancia alterada a la glucosa (IGT) después de 4 horas de 75 g. OGTT al inicio del estudio: "El impacto de la liraglutida en la tolerancia a la glucosa y el riesgo de diabetes tipo 2 en mujeres con diabetes inducida por el embarazo anterior".(1)

Procedimiento:

Todos los análisis se llevarán a cabo con los grupos de tratamiento todavía ciegos y etiquetados como "grupo de tratamiento A" y "grupo de tratamiento B". Antes de dividir a los participantes en el grupo A y el grupo B, se completó el plan estadístico y se cargó en Clinicaltrials.gov, y el conjunto de datos estaba bloqueado. El desenmascaramiento final de los grupos de tratamiento (liraglutida o liraglutida placebo) no se llevará a cabo hasta que se hayan realizado todos los análisis estadísticos. Todos los análisis se realizarán con SAS 9.4, con un valor de α de 0,05 y pruebas bilaterales.

Todos los análisis de eficacia se realizarán utilizando un principio de intención de tratar modificado. Todos los participantes que fueron aleatorizados, recibieron al menos una dosis del compuesto del ensayo (liraglutida o placebo de liraglutida) y que tuvieron al menos una evaluación después del inicio se incluirán en los análisis de eficacia. Todos los análisis de seguridad se realizarán en la muestra por intención de tratar que incluye a todos los participantes, que fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis del compuesto del ensayo (liraglutida o liraglutida placebo).

Variable principal:

El criterio principal de valoración es el cambio en la tolerancia a la glucosa después de 4 horas de 75 g. PTOG desde la semana 0 hasta la semana 16. Durante las 4 horas 75 g. OGTT, se tomaron muestras de sangre en puntos de tiempo fijos: -15, -10, 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180 y 240 minutos. Se utilizará un análisis de covarianza (ANCOVA) para analizar el cambio en la tolerancia a la glucosa de la semana 0 a la semana 16 utilizando análisis de modelos mixtos para los niveles de glucosa en plasma para el grupo de liraglutida y placebo de liraglutida, respectivamente. En caso de que existan diferencias de referencia relevantes entre los dos grupos, los parámetros demográficos, de enfermedad o de tratamiento se incluirán en el modelo como efectos fijos junto con el valor de referencia de los OGTT como covariable.

Puntos finales secundarios:

También se tomaron muestras de sangre para análisis de hormonas de péptido C, glucagón e incretina en respuesta a la carga de glucosa en los mismos puntos de tiempo fijos durante la OGTT. También se evaluará el cambio en la secreción de las hormonas péptido C, glucagón e incretina de la semana 0 a la semana 16 utilizando análisis ANCOVA de modelo mixto para el grupo de liraglutida y liraglutida placebo, respectivamente. En caso de que existan diferencias de referencia relevantes entre los dos grupos, los parámetros demográficos, de enfermedad o de tratamiento se incluirán en el modelo como efectos fijos junto con el valor de referencia de la variable relevante como covariable.

La mayoría de los criterios de valoración secundarios se repitieron cada 4 semanas. Pocos criterios de valoración secundarios solo se repitieron en las semanas 0 y 16. Para todas las mediciones repetidas, se utilizará un modelo mixto de análisis ANCOVA para analizar el cambio medio en los resultados continuos desde la semana 0 hasta la semana 16 para el grupo de liraglutida y el grupo de placebo de liraglutida, respectivamente. En caso de que existan diferencias de referencia relevantes entre los dos grupos, los parámetros demográficos, de enfermedad o de tratamiento se incluirán en el modelo como efectos fijos junto con el valor de referencia de la variable relevante como covariable. El cambio en los resultados categóricos de la semana 0 a la semana 16 se analizará mediante una regresión logística de modelo mixto con los mismos efectos fijos y covariables que se describen para los resultados continuos.

Para los criterios de valoración secundarios sin mediciones repetidas, las imputaciones de datos faltantes se realizarán mediante imputación múltiple de ecuaciones encadenadas (MICE).

Para los resultados continuos sin mediciones repetidas, los resultados se analizarán mediante ANCOVA para detectar diferencias entre el grupo de liraglutida y el de placebo de liraglutida. En el modelo base se incluirán parámetros demográficos, de enfermedad o de tratamiento. Los resultados categóricos sin mediciones repetidas se analizarán utilizando un modelo de análisis de regresión logística de efectos mixtos múltiples, donde se incluirán parámetros demográficos, de enfermedad o de tratamiento de referencia.

Análisis de subgrupos y de sensibilidad:

Se realizarán análisis de subgrupos y de sensibilidad para evaluar la solidez de los análisis primarios. Estos análisis se realizarán mediante análisis de regresión para resultados continuos y regresión logística para resultados categóricos. Los análisis considerarán variables iniciales e intratratamiento clínicamente o mecánicamente relevantes, que incluyen:

• Género
• De fumar
• Antipsicóticos (clozapina frente a olanzapina; monofarmacia frente a polifarmacia con otros medicamentos antipsicóticos)
• Perfil lipídico
• Función del hígado

• Diferentes grupos de disglucemias:

  1. HbA1c: 43 mmol/mol ≤ HbA1c ≤ 47 mmol/mol, frente a
  2. Glucosa alterada en ayunas (IFG): Glucosa plasmática en ayunas (FPG): 6,1 mmol/l ≤ FPG ≤ 6,9 mmol/l y HbA1c < 48 mmol/mol, vs.
  3. Alteración de la tolerancia a la glucosa (IGT): glucosa plasmática de dos horas después de una prueba de tolerancia a la glucosa oral de 75 g > 7,8 mmol/l con un FPG < 7,0 mmol/l y HbA1c < 48 mmol/mol
• IGT < 11 mmol/l frente a IGT > 11 mmol/l
• Tratamiento con liraglutida (1,2 mg frente a 1,8 mg de liraglutida)
• Peso
• Fármacos/clases psicotrópicos complementarios (antidepresivos, ansiolíticos, etc. frente a sin complemento)
• Tratamiento antihipertensivo vs ningún tratamiento antihipertensivo
• Tratamiento hipolipemiante vs ningún tratamiento hipolipemiante
• Cambios en la medicación antipsicótica (> 20 % de cambio en la dosis frente a < 20 % de cambio en la dosis frente a ningún cambio en la dosis de clozapina u olanzapina, respectivamente)
• Esteroide por inhalación versus ningún esteroide por inhalación
• Composición corporal
• Resistencia a la insulina
• función de las células beta
• hormonas incretinas
• Escalas de calificación psicopatológica
• Consumo de alcohol
• Duración de la enfermedad
• Diagnóstico (esquizofrenia vs trastorno esquizotípico vs psicosis paranoide)
• Efectos secundarios
• Eventos adversos graves

Lista de referencia

1. Foghsgaard S, Vedtofte L, Mathiesen ER et al. El efecto de un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón sobre la tolerancia a la glucosa en mujeres con diabetes mellitus gestacional previa: protocolo para un ensayo de intervención paralelo, doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado, iniciado por un investigador. Abierto BMJ 2013;3(10):e003834.