Změní agonista GLP-1 receptoru glukózovou toleranci u pacientů léčených antipsychotiky? (GREAT)

Statistické analýzy:

Výpočet výkonu:

Byla odhadnuta velikost vzorku 96 účastníků (48 v každé skupině), s oboustranným t-testováním, α 5 % a mocninou 90 %. Výpočet výkonu byl založen na primárním výstupním měření: Změna glukózové tolerance. Tolerance glukózy byla odhadnuta pomocí celkové plochy pod křivkou (AUC) po 4 hodinách 75 g. Orální test glukózové tolerance (OGTT). Očekávaná průměrná celková AUC pro odchylku glukózy v plazmě po 4 hodinách 75 g. OGTT byl odhadnut jako 1695 (SD 158) a 1800 (SD 158) po 16 týdnech léčby pro liraglutidovou a liraglutidovou skupinu s placebem, v daném pořadí. Rozdíl v celkové AUC byl založen na nepublikovaných údajích u jedinců s poruchou glukózové tolerance (IGT) a bez ní po 4hodinové dávce 75 g. OGTT na začátku studie: „Vliv liraglutidu na glukózovou toleranci a riziko diabetu 2. typu u žen s diabetem vyvolaným předchozím těhotenstvím“.(1)

Postup:

Všechny analýzy budou prováděny s léčebnými skupinami stále zaslepenými a označenými jako "léčebná skupina A" a "léčebná skupina B". Před rozdělením účastníků do skupiny A a skupiny B byl statistický plán dokončen a nahrán na Clinictrials.gov, a soubor dat byl uzamčen. Konečné odslepení léčebných skupin (liraglutid nebo liraglutid placebo) se neprovede, dokud nebudou provedeny všechny statistické analýzy. Všechny analýzy budou provedeny pomocí SAS 9.4, s α nastaveným na 0,05 a oboustranným testováním.

Všechny analýzy účinnosti budou provedeny za použití modifikovaného principu „intention-to-treat“. Do analýz účinnosti budou zahrnuti všichni účastníci, kteří byli randomizováni, dostali alespoň jednu dávku zkušební sloučeniny (liraglutid nebo liraglutid placebo) a kteří měli alespoň jedno hodnocení po výchozím stavu. Všechny bezpečnostní analýzy budou provedeny ve vzorku zamýšlené léčby, který zahrnuje všechny účastníky, kteří byli randomizováni a dostali alespoň jednu dávku zkušební sloučeniny (liraglutid nebo liraglutid placebo).

Primární koncový bod:

Primárním cílovým parametrem je změna glukózové tolerance po 4hodinové dávce 75 g. OGTT od týdne 0 do týdne 16. Během 4 hodin 75 g. OGTT, krev byla odebírána v pevných časových bodech: -15, -10, 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150, 180 a 240 minut. Analýza kovariance (ANCOVA) bude použita k analýze změny glukózové tolerance od týdne 0 do týdne 16 za použití smíšených modelových analýz pro hladiny glukózy v plazmě pro liraglutidovou a liraglutidovou skupinu s placebem, v daném pořadí. V případě relevantních výchozích rozdílů mezi těmito dvěma skupinami budou do modelu zahrnuty demografické, nemocenské nebo léčebné parametry jako fixní efekty spolu se základní hodnotou OGTT jako kovariát.

Sekundární koncové body:

Krev byla také odebrána pro analýzy C-peptidu, glukagonu a inkretinových hormonů v reakci na zátěž glukózou ve stejných pevných časových bodech během OGTT. Změna v sekreci C-peptidu, glukagonu a inkretinových hormonů od týdne 0 do týdne 16 bude také hodnocena pomocí smíšených modelových analýz ANCOVA pro skupinu s liraglutidem a liraglutidem, v daném pořadí. V případě relevantních výchozích rozdílů mezi těmito dvěma skupinami budou do modelu zahrnuty demografické, nemocenské nebo léčebné parametry jako fixní efekty spolu s výchozí hodnotou relevantní proměnné jako kovariát.

Většina sekundárních cílů se opakovala každé 4 týdny. Několik sekundárních cílových bodů bylo opakováno pouze v týdnu 0 a 16. Pro všechna opakovaná měření se použije smíšený model analýz ANCOVA k analýze průměrné změny kontinuálních výsledků od týdne 0 do týdne 16 pro skupinu s liraglutidem a liraglutidem, v daném pořadí. V případě relevantních výchozích rozdílů mezi těmito dvěma skupinami budou do modelu zahrnuty demografické, nemocenské nebo léčebné parametry jako fixní efekty spolu s výchozí hodnotou relevantní proměnné jako kovariát. Změna v kategoriálních výsledcích od týdne 0 do týdne 16 bude analyzována pomocí smíšené modelové logistické regrese se stejnými fixními efekty a kovariáty, jaké byly popsány pro kontinuální výsledky.

Pro sekundární koncové body bez opakovaných měření budou chybějící imputace dat provedeny pomocí Multiple Imputation of Chained Equations (MICE).

Pro kontinuální výsledky bez opakovaných měření budou výsledky analyzovány pomocí ANCOVA, aby se detekovaly rozdíly mezi liraglutidem a liraglutidem, kterým bylo placebo. Do základního modelu budou zahrnuty demografické parametry, nemoc nebo parametry léčby. Kategorické výsledky bez opakovaných měření budou analyzovány pomocí modelu logistické regresní analýzy se smíšeným efektem, kde budou zahrnuty výchozí demografické parametry, parametry nemoci nebo léčby.

Podskupinové a citlivostní analýzy:

K posouzení robustnosti primárních analýz budou provedeny analýzy podskupin a citlivosti. Tyto analýzy budou provedeny pomocí regresní analýzy pro kontinuální výsledky a logistické regrese pro kategorické výsledky. Analýzy budou zvažovat klinicky nebo mechanicky relevantní výchozí hodnoty a proměnné v rámci léčby, včetně:

• Rod
• Kouření
• Antipsychotika (klozapin vs olanzapin; monofarmacie vs polyfarmacie s jinými antipsychotiky)
• Lipidový profil
• Funkce jater

• Různé skupiny dysglykémie:

  1. HbA1c: 43 mmol/mol ≤ HbA1c ≤ 47 mmol/mol, vs.
  2. Zhoršená glykémie nalačno (IFG): Plazmatická glukóza nalačno (FPG): 6,1 mmol/l ≤ FPG ≤ 6,9 mmol/l a HbA1c < 48 mmol/mol, vs.
  3. Porucha glukózové tolerance (IGT): dvouhodinová plazmatická hladina glukózy po 75g perorálním glukózovém tolerančním testu >7,8 mmol/l s FPG < 7,0 mmol/la HbA1c < 48 mmol/mol
• IGT < 11 mmol/l vs IGT >11 mmol/l
• Léčba liraglutidem (1,2 mg oproti 1,8 mg liraglutidu)
• Hmotnost
• Doplňková psychofarmaka/třídy (antidepresiva, anxiolytika atd. vs žádný doplněk)
• Antihypertenzní léčba vs žádná antihypertenzní léčba
• Léčba snižující hladinu lipidů versus žádná léčba snižující hladinu lipidů
• Změny v antipsychotické medikaci (> 20 % změna v dávce vs < 20 % změna v dávce vs. žádné změny v dávce pro klozapin nebo olanzapin, v tomto pořadí)
• Inhalační steroid versus žádný inhalační steroid
• Složení těla
• Rezistence na inzulín
• Funkce beta-buněk
• Inkretinové hormony
• Psychopatologické hodnotící škály
• Konzumace alkoholu
• Délka onemocnění
• Diagnóza (schizofrenie vs schizotypální porucha vs paranoidní psychóza)
• Vedlejší efekty
• Závažné nežádoucí příhody

Seznam referencí

1. Foghsgaard S, Vedtofte L, Mathiesen ER a kol. Účinek agonisty receptoru glukagonu podobného peptidu-1 na glukózovou toleranci u žen s předchozím gestačním diabetes mellitus: protokol pro zkoušejícím iniciovanou, randomizovanou, placebem kontrolovanou, dvojitě zaslepenou, paralelní intervenční studii. BMJ Open 2013;3(10):e003834.