GLP-1 受容体アゴニストは抗精神病薬治療患者の耐糖能を変化させるか? (GREAT)

統計分析：

電力計算:

96 人の参加者 (各グループで 48 人) のサンプル サイズが推定され、両側 t 検定、α は 5%、検出力は 90% でした。 検出力の計算は、主要な結果の測定値である耐糖能の変化に基づいていました。 耐糖能は、4 時間の 75 g 後の総曲線下面積 (AUC) によって推定されました。 経口ブドウ糖負荷試験 (OGTT)。 4 時間の 75 g 摂取後の血漿グルコース変動の予想平均総 AUC。 OGTT は、リラグルチドおよびリラグルチド プラセボ群の 16 週間の治療後に、それぞれ 1695 (SD 158) および 1800 (SD 158) と推定されました。 合計 AUC の違いは、4 時間の 75 g 後の耐糖能異常 (IGT) のある人とない人の未発表データに基づいています。 研究からのベースラインでのOGTT：「リラグルチドが耐糖能に及ぼす影響と、以前の妊娠誘発性糖尿病の女性における2型糖尿病のリスク」.(1)

手順：

すべての分析は、まだ盲検化され、「治療群 A」および「治療群 B」とラベル付けされた治療群で実施されます。 参加者をグループ A とグループ B に分ける前に、統計計画が完成し、clinicaltrials.gov にアップロードされました。 データセットはロックされていました。 治療グループ（リラグルチドまたはリラグルチドプラセボ）の最終的な非盲検化は、すべての統計分析が実行されるまで実行されません。 すべての分析は、SAS 9.4 を使用して実行され、α は 0.05 に設定され、両側検定が行われます。

すべての有効性分析は、修正された治療目的の原則を使用して実行されます。 無作為化され、試験化合物（リラグルチドまたはリラグルチドプラセボ）の少なくとも1回の投与を受け、ベースライン後に少なくとも1回の評価を受けたすべての参加者は、有効性分析に含まれます。 すべての安全性分析は、無作為化され、試験化合物（リラグルチドまたはリラグルチドプラセボ）の少なくとも1回の投与を受けたすべての参加者を含む治療目的のサンプルで実行されます。

一次エンドポイント:

主要評価項目は、4 時間 75 g 摂取後の耐糖能の変化です。 0 週から 16 週までの OGTT。 4時間で75-g。 OGTT、血液は一定の時点でサンプリングされました: -15、-10、0、5、10、15、20、30、40、50、60、90、120、150、180、および 240 分。 共分散分析 (ANCOVA) を使用して、リラグルチド群とリラグルチド プラセボ群それぞれの血漿グルコースレベルの混合モデル分析を使用して、0 週から 16 週までの耐糖能の変化を分析します。 2 つのグループ間に関連するベースラインの違いがある場合、人口統計、病気、または治療パラメーターは、共変量としての OGTT のベースライン値と共に固定効果としてモデルに含まれます。

二次エンドポイント:

OGTT 中の同じ一定の時点で、グルコース負荷に応答して C ペプチド、グルカゴン、およびインクレチン ホルモンを分析するために、血液もサンプリングしました。 0週から16週までのCペプチド、グルカゴン、およびインクレチンホルモンの分泌の変化も、それぞれリラグルチドおよびリラグルチドプラセボグループの混合モデルANCOVA分析を使用して評価されます。 2 つのグループ間に関連するベースラインの違いがある場合、人口統計、病気、または治療パラメーターは、共変量としての関連する変数のベースライン値と共に、固定効果としてモデルに含まれます。

ほとんどの副次評価項目は 4 週間ごとに繰り返されました。 0 週目と 16 週目にのみ繰り返された副次評価項目はほとんどありませんでした。 すべての反復測定について、混合モデル ANCOVA 分析を使用して、それぞれリラグルチド群とリラグルチド プラセボ群の 0 週から 16 週までの連続結果の平均変化を分析します。 2 つのグループ間に関連するベースラインの違いがある場合、人口統計、病気、または治療パラメーターは、共変量としての関連する変数のベースライン値と共に、固定効果としてモデルに含まれます。 0週から16週までのカテゴリーアウトカムの変化は、連続アウトカムについて説明したのと同じ固定効果と共変量を使用した混合モデルロジスティック回帰を使用して分析されます。

測定を繰り返さない副次評価項目の場合、欠損データの代入は連鎖方程式の多重代入 (MICE) を使用して行われます。

測定を繰り返さない継続的な結果については、ANCOVAを使用して結果を分析し、リラグルチドとリラグルチドプラセボ群の違いを検出します。 モデルのベースライン人口統計には、病気または治療のパラメーターが含まれます。 繰り返し測定のないカテゴリーアウトカムは、複数の混合効果ロジスティック回帰分析モデルを使用して分析され、ベースラインの人口統計、病気、または治療パラメーターが含まれます。

サブグループと感度分析:

サブグループおよび感度分析は、一次分析の堅牢性を評価するために実行されます。 これらの分析は、連続的な結果には回帰分析を使用し、カテゴリ別の結果にはロジスティック回帰を使用して実行されます。 分析では、臨床的または機構的に関連するベースラインおよび治療内の変数が考慮されます。

• 性別
• 喫煙
• 抗精神病薬（クロザピン vs オランザピン、モノファーマシー vs 他の抗精神病薬とのポリファーマシー）
• 脂質プロファイル
• 肝機能

• 血糖異常のさまざまなグループ:

  1. HbA1c: 43 mmol/mol ≤ HbA1c ≤ 47 mmol/mol, vs
  2. 空腹時血糖障害 (IFG): 空腹時血漿グルコース (FPG): 6.1 mmol/l ≤ FPG ≤ 6.9 mmol/l および HbA1c < 48 mmol/mol, vs
  3. 耐糖能障害 (IGT): 75 g 経口耐糖能試験後の 2 時間血漿グルコース >7.8 mmol/l、FPG < 7.0 mmol/l および HbA1c < 48 mmol/mol
• IGT < 11 mmol/l vs IGT >11 mmol/l
• リラグルチド治療 (1.2 mg 対 1.8 mg リラグルチド)
• 重さ
• アドオンの向精神薬/クラス (抗うつ薬、抗不安薬など vs アドオンなし)
• 降圧治療 vs 降圧治療なし
• 脂質低下治療 vs 脂質低下治療なし
• 抗精神病薬の変更（それぞれ、クロザピンまたはオランザピンの用量の20％以上の変化 vs 用量の20％未満の変化 vs 用量の変化なし）
• 吸入ステロイド vs 吸入ステロイドなし
• 体組成
• インスリン抵抗性
• β細胞機能
• インクレチンホルモン
• 精神病理学的評価尺度
• アルコール消費量
• 病気の長さ
• 診断（統合失調症 vs 統合失調症 vs 妄想性精神病）
• 副作用
• 重篤な有害事象

参考文献リスト

1. Foghsgaard S、Vedtofte L、Mathiesen ER 他。 以前に妊娠糖尿病を患った女性の耐糖能に対するグルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニストの効果：研究者主導、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行介入試験のプロトコル。 BMJ オープン 2013;3(10):e003834。