在健康志愿者和肾功能不全受试者中评估 LHW090 的安全性、耐受性和 PK/PD 的递增剂量研究

纳入标准：仅限第 1、2 和 3 阶段受试者：

有资格纳入研究这些阶段的受试者必须在筛选时满足以下所有标准：

• 包括年龄在 18 至 45 岁之间的健康男性和女性受试者，并且根据过去的病史、身体检查、生命体征、心电图和筛选时的实验室测试确定健康状况良好。
• 在筛选和第一个基线时，将在受试者休息至少三分钟后以坐姿评估生命体征（收缩压和舒张压以及脉搏率），并在站立姿势三分钟后再次（如果需要） . 坐位生命体征应在以下范围内：

口腔温度 35.0-37.5 °C 收缩压，90-140 mm Hg 舒张压，50-90 mm Hg 脉率，40 - 90 bpm

仅针对第 4 阶段科目：

• 男性和女性受试者，年龄在 18 至 75 岁之间，患有先前确定的慢性肾功能不全（估计或测量的 GFR ≤ 45ml/min/1.73m2，或估计或测量的 GFR ≤ 60ml/min/1.73m2 的糖尿病患者。） 糖尿病可以通过处方和目前使用的抗血糖药物、随机空腹血糖水平 ≥ 144mg/dl 或血红蛋白 A1c ≥ 6.5% 来确定
• 在筛选时，将在受试者休息至少三分钟后以坐姿评估生命体征（收缩压和舒张压以及脉搏率），并在站立姿势三分钟后再次评估（如果需要）。 坐位生命体征应在以下范围内：

口腔温度在 35.0-37.5 °C 之间收缩压，90-179 毫米汞柱舒张压，50-100 毫米汞柱脉率，40-95 次/分

排除标准：

对于第 1、2 和 3 阶段，满足以下任何附加标准的受试者不符合纳入本研究的条件：

• 由研究者确定的具有临床意义的 ECG 异常的活动史，或筛选或基线时的以下任何 ECG 异常：
• 长 QT 综合征
• QTcF > 450 毫秒（男性；筛选时）
• QTcF > 460 毫秒（女性；筛选时）
• 目前有临床意义的心律失常的已知病史。
• 使用磷酸二酯酶 5 抑制剂，除非受试者同意在研究期间停止使用该药物。
• 孕妇或哺乳期（哺乳期）妇女，其中妊娠定义为女性受孕后直至妊娠终止的状态，由 hCG 实验室检测呈阳性证实。
• 有生育能力的妇女，定义为所有生理上能够怀孕的妇女
• 吸烟者（过去 3 个月内使用过烟草制品）。 将在筛选期间和所有受试者的每个基线测量尿可替宁水平。 吸烟者将被定义为报告烟草使用和/或尿可替宁≥500 ng/ml 的任何受试者。
• 筛选时血红蛋白水平低于 11.0 g/dl。
• 如果他们有以下任何一项，则将排除在研究的第 3 阶段的受试者：
• 对局部麻醉滴剂过敏史
• 角膜病史
• 筛查前三个月内有眼科手术史
• 角膜手术史（包括屈光手术和角膜移植）

对于第 4 阶段，满足以下任何附加标准的受试者不符合纳入本研究的条件：

• 由研究者确定的具有临床意义的 ECG 异常的活动史，或筛选或基线时的以下任何 ECG 异常：
• 长 QT 综合征
• 筛选时 QTcF > 480 毫秒
• 使用磷酸二酯酶 5 抑制剂，除非受试者同意在研究期间停止使用该药物。
• 孕妇或哺乳期（哺乳期）妇女，其中妊娠定义为女性受孕后直至妊娠终止的状态，由 hCG 实验室检测呈阳性证实。
• 有生育能力的妇女，定义为所有生理上能够怀孕的妇女
• 显着的吸烟者。 不能忍受每天使用不超过 4 支香烟的严重吸烟者应排除在外
• 最近 12 个月内右心室功能不全的病史
• 筛选时血红蛋白水平低于 9.0 g/dl。
• 使用血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEi)，除非受试者同意在研究开始前 5 天（或 5 个半衰期较长者）开始停用 ACEi，或改用血管紧张素受体阻滞剂，并且延长至研究结束访问。 在指定时间内停用 ACEi 的患者必须首先咨询他们的主治医生，以确定他们是否适合和安全地暂时停用 ACEi。
• 利尿剂依赖性，即没有利尿剂就无法产生尿液，或者没有利尿剂就存在快速肺水肿的高风险。 使用利尿剂将排除受试者，除非受试者同意从入住前一天开始停用利尿剂并延长至出院。 必须使用受试者与其主治医师的咨询来确定他们暂时停用利尿剂的适用性和安全性。