Uno studio a dose crescente per valutare sicurezza, tollerabilità, PK/PD di LHW090 in volontari sani e in soggetti con disfunzione renale

Criteri di inclusione: solo per i soggetti della fase 1, 2 e 3:

I soggetti idonei per l'inclusione in queste fasi dello studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri allo screening:

• Soggetti sani di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 45 anni inclusi e in buona salute come determinato da storia medica passata, esame fisico, segni vitali, elettrocardiogramma e test di laboratorio allo screening.
• Allo screening e al primo basale, i segni vitali (pressione arteriosa sistolica e diastolica e frequenza cardiaca) saranno valutati in posizione seduta dopo che il soggetto ha riposato per almeno tre minuti e di nuovo (quando richiesto) dopo tre minuti in posizione eretta . I segni vitali da seduti dovrebbero rientrare nei seguenti intervalli:

temperatura corporea orale tra 35,0-37,5 °C pressione arteriosa sistolica, pressione arteriosa diastolica 90-140 mm Hg, frequenza cardiaca 50-90 mm Hg, 40-90 bpm

Solo per i soggetti della Fase 4:

• Soggetti di sesso maschile e femminile, di età compresa tra 18 e 75 anni, con insufficienza renale cronica precedentemente identificata (GFR stimato o misurato ≤ 45 ml/min/1,73 m2 o diabetici con GFR stimato o misurato ≤ 60 ml/min/1,73 m2). Il diabete può essere stabilito dalla prescrizione e dall'uso corrente di farmaci anti-glicemici, un livello casuale di glicemia a digiuno ≥ 144 mg/dl o un'emoglobina A1c ≥ 6,5%
• Allo screening, i segni vitali (pressione arteriosa sistolica e diastolica e frequenza cardiaca) saranno valutati in posizione seduta dopo che il soggetto ha riposato per almeno tre minuti, e di nuovo (quando richiesto) dopo tre minuti in posizione eretta. I segni vitali da seduti dovrebbero rientrare nei seguenti intervalli:

temperatura corporea orale tra 35,0-37,5 °C pressione arteriosa sistolica, pressione arteriosa diastolica 90-179 mm Hg, frequenza cardiaca 50-100 mm Hg, 40-95 bpm

Criteri di esclusione:

Per le fasi 1, 2 e 3, i soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri aggiuntivi non sono idonei per l'inclusione in questo studio:

• Una storia attiva di anomalie dell'ECG clinicamente significative come determinato dallo sperimentatore, o una qualsiasi delle seguenti anomalie dell'ECG allo screening o al basale:
• Sindrome del QT lungo
• QTcF > 450 msec (maschi; allo screening)
• QTcF > 460 msec (femmine; allo screening)
• Storia nota di attuali aritmie clinicamente significative.
• Uso di inibitori della fosfodiesterasi-5, A MENO CHE i soggetti accettino di interrompere l'uso del farmaco per la durata dello studio.
• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo.
• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta
• Fumatori (uso di prodotti del tabacco nei 3 mesi precedenti). I livelli di cotinina nelle urine saranno misurati durante lo screening e ad ogni basale per tutti i soggetti. I fumatori saranno definiti come qualsiasi soggetto che riferisca il consumo di tabacco e/o che abbia una cotinina urinaria ≥ 500 ng/ml.
• Livelli di emoglobina inferiori a 11,0 g/dl allo screening.
• I soggetti nella sola fase 3 dello studio saranno esclusi se presentano uno dei seguenti:
• Una storia di allergia alle gocce di anestetico topico
• Una storia di malattia della cornea
• Una storia di chirurgia oculare entro tre mesi prima dello screening
• Una storia di chirurgia corneale (inclusa chirurgia refrattiva e trapianto di cornea)

Per la Fase 4, i soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri aggiuntivi non sono idonei per l'inclusione in questo studio:

• Una storia attiva di anomalie dell'ECG clinicamente significative come determinato dallo sperimentatore, o una qualsiasi delle seguenti anomalie dell'ECG allo screening o al basale:
• Sindrome del QT lungo
• QTcF > 480 msec allo screening
• Uso di inibitori della fosfodiesterasi-5, A MENO CHE i soggetti accettino di interrompere l'uso del farmaco per la durata dello studio.
• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo.
• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta
• Fumatori significativi. Dovrebbero essere esclusi i fumatori significativi che non sono in grado di tollerare l'uso di non più di 4 sigarette al giorno
• Storia di disfunzione ventricolare destra negli ultimi 12 mesi
• Livelli di emoglobina inferiori a 9,0 g/dl allo screening.
• Uso di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEi), A MENO CHE i soggetti acconsentano a sospendere i loro ACEi o a passare a un bloccante del recettore dell'angiotensione, a partire da 5 giorni (o 5 emivite quale sia mai la più lunga) prima dell'inizio dello studio e fino alla visita di fine studio. I pazienti che sospendono il loro ACEi per la durata specificata devono prima consultare il proprio medico di base per determinare la loro idoneità e sicurezza per questa sospensione temporanea di ACEi.
• Dipendenza dai diuretici, cioè incapace di produrre urina senza diuretici, o ad alto rischio di edema polmonare lampo senza diuretici. L'uso di diuretici escluderà i soggetti A MENO CHE i soggetti accettino di sospendere i diuretici a partire dal giorno prima del check-in e fino alla dimissione. La consultazione del soggetto con il proprio medico di base deve essere utilizzata per determinare la loro idoneità e sicurezza per la sospensione temporanea dei loro diuretici.