Um estudo de dose ascendente para avaliar a segurança, tolerabilidade, PK/PD de LHW090 em voluntários saudáveis ​​e em indivíduos com disfunção renal

Critérios de inclusão: Apenas para as disciplinas dos Estágios 1, 2 e 3:

Os indivíduos elegíveis para inclusão nessas etapas do estudo devem preencher todos os seguintes critérios na triagem:

• Indivíduos saudáveis ​​do sexo masculino e feminino com idades entre 18 e 45 anos incluídos e com boa saúde, conforme determinado pelo histórico médico, exame físico, sinais vitais, eletrocardiograma e exames laboratoriais na triagem.
• Na triagem e na primeira linha de base, os sinais vitais (pressão arterial sistólica e diastólica e pulsação) serão avaliados na posição sentada após o sujeito ter descansado por pelo menos três minutos e novamente (quando necessário) após três minutos na posição em pé . Os sinais vitais sentados devem estar dentro dos seguintes intervalos:

temperatura corporal oral entre 35,0-37,5 °C pressão arterial sistólica, 90-140 mm Hg pressão arterial diastólica, 50-90 mm Hg taxa de pulso, 40 - 90 bpm

Apenas para disciplinas do Estágio 4:

• Indivíduos do sexo masculino e feminino, com idade entre 18 e 75 anos, com insuficiência renal crônica previamente identificada (TFG estimada ou medida ≤ 45ml/min/1,73m2, ou diabéticos com TFG estimada ou medida ≤ 60ml/min/1,73m2.) O diabetes pode ser estabelecido pela prescrição e uso atual de medicamentos antiglicêmicos, um nível aleatório de glicose em jejum de ≥ 144mg/dl ou uma hemoglobina A1c de ≥ 6,5%
• Na triagem, os sinais vitais (pressão arterial sistólica e diastólica e pulsação) serão avaliados na posição sentada após o sujeito ter descansado por pelo menos três minutos e novamente (quando necessário) após três minutos na posição em pé. Os sinais vitais sentados devem estar dentro dos seguintes intervalos:

temperatura corporal oral entre 35,0-37,5 °C pressão arterial sistólica, 90-179 mm Hg pressão arterial diastólica, 50-100 mm Hg taxa de pulso, 40 - 95 bpm

Critério de exclusão:

Para os Estágios 1, 2 e 3, os indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios adicionais não são elegíveis para inclusão neste estudo:

• Um histórico ativo de anormalidades de ECG clinicamente significativas, conforme determinado pelo investigador, ou qualquer uma das seguintes anormalidades de ECG na triagem ou na linha de base:
• Síndrome do QT longo
• QTcF > 450 ms (homens; na triagem)
• QTcF > 460 ms (mulheres; na triagem)
• História conhecida de arritmias clinicamente significativas atuais.
• Uso de inibidores da fosfodiesterase-5, A MENOS que os indivíduos concordem em descontinuar o uso do medicamento durante o estudo.
• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de hCG positivo.
• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar
• Fumantes (uso de produtos derivados do tabaco nos últimos 3 meses). Os níveis de cotinina na urina serão medidos durante a triagem e em cada linha de base para todos os indivíduos. Fumantes serão definidos como qualquer indivíduo que relata uso de tabaco e/ou que apresenta cotinina na urina ≥ 500 ng/ml.
• Níveis de hemoglobina abaixo de 11,0 g/dl na triagem.
• Indivíduos no Estágio 3 apenas do estudo serão excluídos se tiverem qualquer um dos seguintes:
• Uma história de alergia a gotas anestésicas tópicas
• Uma história de doença da córnea
• Uma história de cirurgia ocular nos três meses anteriores à triagem
• Uma história de cirurgia da córnea (incluindo cirurgia refrativa e transplante de córnea)

Para o Estágio 4, os indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios adicionais não são elegíveis para inclusão neste estudo:

• Um histórico ativo de anormalidades de ECG clinicamente significativas, conforme determinado pelo investigador, ou qualquer uma das seguintes anormalidades de ECG na triagem ou na linha de base:
• Síndrome do QT longo
• QTcF > 480 ms na triagem
• Uso de inibidores da fosfodiesterase-5, A MENOS que os indivíduos concordem em descontinuar o uso do medicamento durante o estudo.
• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de hCG positivo.
• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar
• Fumantes significativos. Fumantes significativos que não toleram o uso de não mais do que 4 cigarros por dia devem ser excluídos
• História de disfunção ventricular direita nos últimos 12 meses
• Níveis de hemoglobina abaixo de 9,0 g/dl na triagem.
• Uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina (iECA), A MENOS que os indivíduos concordem em suspender o iECA ou mudar para um bloqueador do receptor de angiotensina, começando 5 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes do início do estudo e estendendo-se até a visita de fim de estudo. O paciente que suspender seu ACEi pela duração especificada deve primeiro consultar seu médico assistente para determinar sua adequação e segurança para esta suspensão temporária de ACEi.
• Dependência de diuréticos, ou seja, incapaz de produzir urina sem diuréticos, ou com alto risco de edema pulmonar instantâneo sem diuréticos. O uso de diuréticos excluirá os sujeitos A MENOS que os sujeitos concordem em reter os diuréticos começando no dia anterior ao check-in e estendendo-se até a alta. A consulta do sujeito com seu médico principal deve ser usada para determinar sua adequação e segurança para a suspensão temporária de seus diuréticos.