Une étude à dose croissante pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la PK/PD de LHW090 chez des volontaires sains et chez des sujets atteints de dysfonction rénale

Critères d'inclusion : Pour les sujets de stade 1, 2 et 3 uniquement :

Les sujets éligibles à l'inclusion dans ces étapes de l'étude doivent remplir tous les critères suivants lors de la sélection :

• Sujets masculins et féminins en bonne santé âgés de 18 à 45 ans inclus et en bonne santé, tel que déterminé par les antécédents médicaux, l'examen physique, les signes vitaux, l'électrocardiogramme et les tests de laboratoire lors du dépistage.
• Lors du dépistage et de la première ligne de base, les signes vitaux (pression artérielle systolique et diastolique et pouls) seront évalués en position assise après que le sujet se soit reposé pendant au moins trois minutes, et à nouveau (si nécessaire) après trois minutes en position debout . Les signes vitaux assis doivent se situer dans les plages suivantes :

température corporelle orale entre 35,0 et 37,5 °C pression artérielle systolique, 90-140 mm Hg pression artérielle diastolique, 50-90 mm Hg pouls, 40 - 90 bpm

Pour les sujets de stade 4 uniquement :

• Sujets masculins et féminins, âgés de 18 à 75 ans inclus, présentant une insuffisance rénale chronique préalablement identifiée (GFR estimé ou mesuré ≤ 45 ml/min/1,73 m2, ou diabétique avec GFR estimé ou mesuré ≤ 60 ml/min/1,73 m2.) Le diabète peut être établi par la prescription et l'utilisation actuelle d'antiglycémiques, une glycémie à jeun aléatoire ≥ 144 mg/dl ou une hémoglobine A1c ≥ 6,5 %
• Lors du dépistage, les signes vitaux (pression artérielle systolique et diastolique et pouls) seront évalués en position assise après que le sujet se soit reposé pendant au moins trois minutes, et à nouveau (si nécessaire) après trois minutes en position debout. Les signes vitaux assis doivent se situer dans les plages suivantes :

température corporelle orale entre 35,0 et 37,5 °C pression artérielle systolique, 90-179 mm Hg pression artérielle diastolique, 50-100 mm Hg pouls, 40 - 95 bpm

Critère d'exclusion:

Pour les stades 1, 2 et 3, les sujets remplissant l'un des critères supplémentaires suivants ne sont pas éligibles pour l'inclusion dans cette étude :

• Antécédents actifs d'anomalies ECG cliniquement significatives telles que déterminées par l'investigateur, ou l'une des anomalies ECG suivantes lors du dépistage ou de la ligne de base :
• Syndrome du QT long
• QTcF > 450 msec (hommes ; au dépistage)
• QTcF > 460 msec (femmes ; au dépistage)
• Antécédents connus d'arythmies cliniquement significatives actuelles.
• Utilisation d'inhibiteurs de la phosphodiestérase-5, SAUF si les sujets acceptent d'arrêter l'utilisation du médicament pendant la durée de l'étude.
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif.
• Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes
• Fumeurs (usage de produits du tabac au cours des 3 derniers mois). Les taux de cotinine urinaire seront mesurés lors du dépistage et à chaque ligne de base pour tous les sujets. Les fumeurs seront définis comme tout sujet déclarant un usage du tabac et/ou ayant une cotinine urinaire ≥ 500 ng/ml.
• Taux d'hémoglobine inférieur à 11,0 g/dl lors du dépistage.
• Les sujets de l'étape 3 uniquement de l'étude seront exclus s'ils présentent l'un des éléments suivants :
• Antécédents d'allergie aux gouttes anesthésiques topiques
• Antécédents de maladie cornéenne
• Antécédents de chirurgie oculaire dans les trois mois précédant le dépistage
• Antécédents de chirurgie cornéenne (y compris chirurgie réfractive et greffe de cornée)

Pour l'étape 4, les sujets remplissant l'un des critères supplémentaires suivants ne sont pas éligibles pour l'inclusion dans cette étude :

• Antécédents actifs d'anomalies ECG cliniquement significatives telles que déterminées par l'investigateur, ou l'une des anomalies ECG suivantes lors du dépistage ou de la ligne de base :
• Syndrome du QT long
• QTcF > 480 msec au dépistage
• Utilisation d'inhibiteurs de la phosphodiestérase-5, SAUF si les sujets acceptent d'arrêter l'utilisation du médicament pendant la durée de l'étude.
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif.
• Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes
• Fumeurs importants. Les fumeurs importants qui ne tolèrent pas de ne pas utiliser plus de 4 cigarettes par jour doivent être exclus
• Antécédents de dysfonctionnement ventriculaire droit au cours des 12 derniers mois
• Taux d'hémoglobine inférieur à 9,0 g/dl lors du dépistage.
• Utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACEi), À MOINS QUE les sujets n'acceptent soit de suspendre leur ACEi, soit de passer à un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine, en commençant 5 jours (ou 5 demi-vies, selon la plus longue) avant le début de l'étude et jusqu'à la visite de fin d'étude. Le patient qui retient son ACEi pendant la durée spécifiée doit d'abord consulter son médecin traitant pour déterminer son adéquation et sa sécurité pour cette suspension temporaire d'ACEi.
• Dépendance aux diurétiques, c'est-à-dire incapable de produire de l'urine sans diurétiques, ou à haut risque d'œdème pulmonaire éclair sans diurétiques. L'utilisation de diurétiques exclura les sujets SAUF si les sujets acceptent de suspendre les diurétiques à partir de la veille de l'enregistrement et jusqu'à la sortie. La consultation du sujet avec son médecin traitant doit être utilisée pour déterminer son aptitude et sa sécurité à l'arrêt temporaire de ses diurétiques.