Un estudio de dosis ascendente para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacocinética de LHW090 en voluntarios sanos y en sujetos con disfunción renal

Criterios de inclusión: solo para sujetos de las etapas 1, 2 y 3:

Los sujetos elegibles para su inclusión en estas etapas del estudio deben cumplir con todos los siguientes criterios en la selección:

• Sujetos masculinos y femeninos sanos de 18 a 45 años de edad incluidos, y en buen estado de salud según lo determinado por antecedentes médicos, examen físico, signos vitales, electrocardiograma y pruebas de laboratorio en la selección.
• En la selección y en la primera línea de base, los signos vitales (presión arterial sistólica y diastólica y frecuencia del pulso) se evaluarán en posición sentada después de que el sujeto haya descansado durante al menos tres minutos, y nuevamente (cuando sea necesario) después de tres minutos en posición de pie. . Los signos vitales sentados deben estar dentro de los siguientes rangos:

temperatura corporal oral entre 35,0-37,5 °C presión arterial sistólica, 90-140 mm Hg presión arterial diastólica, 50-90 mm Hg frecuencia del pulso, 40 - 90 lpm

Solo para sujetos de la Etapa 4:

• Sujetos masculinos y femeninos, de 18 a 75 años incluidos, con insuficiencia renal crónica previamente identificada (TFG estimada o medida ≤ 45 ml/min/1,73 m2, o diabéticos con TFG estimada o medida ≤ 60 ml/min/1,73 m2). La diabetes se puede establecer mediante la prescripción y el uso actual de medicamentos antiglucémicos, un nivel de glucosa en ayunas aleatorio de ≥ 144 mg/dl o una hemoglobina A1c de ≥ 6,5 %.
• En la selección, los signos vitales (presión arterial sistólica y diastólica y frecuencia del pulso) se evaluarán en posición sentada después de que el sujeto haya descansado durante al menos tres minutos, y nuevamente (cuando sea necesario) después de tres minutos en posición de pie. Los signos vitales sentados deben estar dentro de los siguientes rangos:

temperatura corporal oral entre 35,0-37,5 °C presión arterial sistólica, 90-179 mm Hg presión arterial diastólica, 50-100 mm Hg frecuencia del pulso, 40 - 95 lpm

Criterio de exclusión:

Para las Etapas 1, 2 y 3, los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios adicionales no son elegibles para su inclusión en este estudio:

• Un historial activo de anomalías en el ECG clínicamente significativas según lo determine el investigador, o cualquiera de las siguientes anomalías en el ECG en la selección o al inicio:
• Síndrome de QT largo
• QTcF > 450 mseg (hombres; en la selección)
• QTcF > 460 mseg (mujeres; en la selección)
• Antecedentes conocidos de arritmias clínicamente significativas actuales.
• Uso de inhibidores de la fosfodiesterasa-5, A MENOS QUE los sujetos acepten suspender el uso del fármaco durante la duración del estudio.
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva.
• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas
• Fumadores (uso de productos del tabaco en los 3 meses anteriores). Los niveles de cotinina en orina se medirán durante la selección y en cada línea de base para todos los sujetos. Se considerará fumador a todo sujeto que refiera consumo de tabaco y/o que tenga cotinina en orina ≥ 500 ng/ml.
• Niveles de hemoglobina por debajo de 11,0 g/dl en la selección.
• Los sujetos en la Etapa 3 únicamente del estudio serán excluidos si tienen alguno de los siguientes:
• Antecedentes de alergia a gotas anestésicas tópicas.
• Antecedentes de enfermedad de la córnea
• Antecedentes de cirugía ocular dentro de los tres meses anteriores a la selección.
• Antecedentes de cirugía de córnea (incluida la cirugía refractiva y el trasplante de córnea)

Para la Etapa 4, los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios adicionales no son elegibles para su inclusión en este estudio:

• Un historial activo de anomalías en el ECG clínicamente significativas según lo determine el investigador, o cualquiera de las siguientes anomalías en el ECG en la selección o al inicio:
• Síndrome de QT largo
• QTcF > 480 ms en la selección
• Uso de inhibidores de la fosfodiesterasa-5, A MENOS QUE los sujetos acepten suspender el uso del fármaco durante la duración del estudio.
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva.
• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas
• Fumadores significativos. Deben excluirse los fumadores significativos que no pueden tolerar el uso de no más de 4 cigarrillos al día.
• Antecedentes de disfunción ventricular derecha en los últimos 12 meses
• Niveles de hemoglobina por debajo de 9,0 g/dl en la selección.
• Uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACEi), A MENOS que los sujetos acepten suspender su ACEi o cambiar a un bloqueador del receptor de angiotensina, comenzando 5 días (o 5 semividas, lo que sea más largo) antes del inicio del estudio y hasta la visita de fin de estudios. Los pacientes que retengan su ACEi durante el tiempo especificado deben consultar primero con su médico de atención primaria para determinar su idoneidad y seguridad para esta retención temporal de ACEi.
• Dependencia de diuréticos, es decir, incapaz de producir orina sin diuréticos, o con alto riesgo de edema pulmonar relámpago sin diuréticos. El uso de diuréticos excluirá a los sujetos A MENOS que los sujetos acuerden suspender los diuréticos a partir del día anterior al registro y hasta el alta. Se debe utilizar la consulta del sujeto con su médico de cabecera para determinar su idoneidad y seguridad para la suspensión temporal de sus diuréticos.