Een onderzoek met stijgende doses om de veiligheid, verdraagbaarheid, PK/PD van LHW090 te beoordelen bij gezonde vrijwilligers en bij proefpersonen met nierdisfunctie

Inclusiecriteria: alleen voor fase 1, 2 en 3 onderwerpen:

Proefpersonen die in aanmerking komen voor opname in deze stadia van het onderzoek moeten bij de screening aan alle volgende criteria voldoen:

• Gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen in de leeftijd van 18 tot 45 jaar inbegrepen, en in goede gezondheid zoals bepaald door medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, elektrocardiogram en laboratoriumtests bij screening.
• Bij de screening en de eerste basislijn worden de vitale functies (systolische en diastolische bloeddruk en hartslag) beoordeeld in zittende positie nadat de proefpersoon ten minste drie minuten heeft gerust, en opnieuw (indien nodig) na drie minuten in staande positie . Zittende vitale functies moeten binnen het volgende bereik liggen:

orale lichaamstemperatuur tussen 35,0-37,5 °C systolische bloeddruk, 90-140 mm Hg diastolische bloeddruk, 50-90 mm Hg polsslag, 40 - 90 spm

Alleen voor fase 4-vakken:

• Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen, met inbegrip van de leeftijd van 18 tot 75 jaar, met eerder vastgestelde chronische nierinsufficiëntie (geschatte of gemeten GFR ≤ 45 ml/min/1,73 m2, of diabetes met geschatte of gemeten GFR ≤ 60 ml/min/1,73 m2). Diabetes kan worden vastgesteld door het voorschrijven en actueel gebruik van bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, een willekeurige nuchtere glucosespiegel van ≥ 144 mg/dl of een hemoglobine A1c van ≥ 6,5%
• Bij de screening worden vitale functies (systolische en diastolische bloeddruk en polsslag) beoordeeld in zittende houding nadat de proefpersoon ten minste drie minuten heeft gerust, en opnieuw (indien nodig) na drie minuten in staande positie. Zittende vitale functies moeten binnen het volgende bereik liggen:

orale lichaamstemperatuur tussen 35,0-37,5 °C systolische bloeddruk, 90-179 mm Hg diastolische bloeddruk, 50-100 mm Hg polsslag, 40 - 95 bpm

Uitsluitingscriteria:

Voor fase 1, 2 en 3 komen proefpersonen die aan een van de volgende aanvullende criteria voldoen, niet in aanmerking voor opname in dit onderzoek:

• Een actieve voorgeschiedenis van klinisch significante ECG-afwijkingen zoals bepaald door de onderzoeker, of een van de volgende ECG-afwijkingen bij screening of baseline:
• Lang QT-syndroom
• QTcF > 450 msec (mannen; bij screening)
• QTcF > 460 msec (vrouwen; bij screening)
• Bekende geschiedenis van huidige klinisch significante aritmieën.
• Gebruik van fosfodiësterase-5-remmers, TENZIJ de proefpersonen ermee instemmen het gebruik van het geneesmiddel voor de duur van het onderzoek te staken.
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden
• Rokers (gebruik van tabaksproducten in de afgelopen 3 maanden). Urine-cotininespiegels zullen worden gemeten tijdens screening en bij elke basislijn voor alle proefpersonen. Rokers worden gedefinieerd als elke proefpersoon die tabaksgebruik meldt en/of een urine cotinine ≥ 500 ng/ml heeft.
• Hemoglobinegehalte lager dan 11,0 g/dl bij screening.
• Alleen proefpersonen in fase 3 van het onderzoek worden uitgesloten als ze een van de volgende symptomen hebben:
• Een voorgeschiedenis van allergie voor plaatselijke verdovingsdruppels
• Een voorgeschiedenis van hoornvliesaandoeningen
• Een voorgeschiedenis van oogchirurgie binnen drie maanden voorafgaand aan de screening
• Een geschiedenis van hoornvlieschirurgie (inclusief refractieve chirurgie en hoornvliestransplantatie)

Voor fase 4 komen proefpersonen die aan een van de volgende aanvullende criteria voldoen niet in aanmerking voor opname in dit onderzoek:

• Een actieve voorgeschiedenis van klinisch significante ECG-afwijkingen zoals bepaald door de onderzoeker, of een van de volgende ECG-afwijkingen bij screening of baseline:
• Lang QT-syndroom
• QTcF > 480 msec bij screening
• Gebruik van fosfodiësterase-5-remmers, TENZIJ de proefpersonen ermee instemmen het gebruik van het geneesmiddel voor de duur van het onderzoek te staken.
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden
• Aanzienlijke rokers. Grote rokers die niet meer dan 4 sigaretten per dag kunnen verdragen, moeten worden uitgesloten
• Geschiedenis van rechterventrikeldisfunctie in de afgelopen 12 maanden
• Hemoglobinegehalte lager dan 9,0 g/dl bij screening.
• Gebruik van angiotensine-converterende-enzymremmers (ACEi), TENZIJ de proefpersonen ermee instemmen om ofwel hun ACEi achterwege te laten, ofwel over te schakelen op een angiotensine-receptorblokker, vanaf 5 dagen (of 5 halfwaardetijden die langer is) voorafgaand aan de start van het onderzoek en uit te breiden tot het einde van de studie bezoek. Patiënten die hun ACEi voor de gespecificeerde duur onthouden, moeten eerst hun huisarts raadplegen om te bepalen of ze geschikt en veilig zijn voor deze tijdelijke onthouding van ACEi.
• Diuretica-afhankelijkheid, d.w.z. niet in staat zijn om urine te produceren zonder diuretica, of een hoog risico op plotseling longoedeem zonder diuretica. Het gebruik van diuretica zal proefpersonen uitsluiten, TENZIJ proefpersonen ermee instemmen diuretica te onthouden vanaf de dag voorafgaand aan het inchecken en tot aan het ontslag. Overleg van het onderwerp met hun primaire arts moet worden gebruikt om hun geschiktheid en veiligheid te bepalen voor het tijdelijk achterhouden van hun diuretica.