En stigande dosstudie för att bedöma säkerhet, tolerabilitet, PK/PD av LHW090 hos friska frivilliga och hos personer med nedsatt njurfunktion

Inklusionskriterier: Endast för ämnen i steg 1, 2 och 3:

Försökspersoner som är kvalificerade för inkludering i dessa stadier av studien måste uppfylla alla följande kriterier vid screening:

• Friska manliga och kvinnliga försökspersoner i åldern 18 till 45 år inkluderade, och vid god hälsa enligt tidigare medicinsk historia, fysisk undersökning, vitala tecken, elektrokardiogram och laboratorietester vid screening.
• Vid screening och första baslinjen kommer vitala tecken (systoliskt och diastoliskt blodtryck och puls) att bedömas i sittande läge efter att försökspersonen har vilat i minst tre minuter, och igen (vid behov) efter tre minuter i stående position. . Sittande vitala tecken bör vara inom följande intervall:

oral kroppstemperatur mellan 35,0-37,5 °C systoliskt blodtryck, 90-140 mm Hg diastoliskt blodtryck, 50-90 mm Hg pulsfrekvens, 40 - 90 bpm

Endast för steg 4-ämnen:

• Manliga och kvinnliga försökspersoner, inklusive åldern 18 till 75 år, med tidigare identifierad kronisk njurinsufficiens (uppskattad eller uppmätt GFR ≤ 45 ml/min/1,73 m2, eller diabetiker med uppskattad eller uppmätt GFR ≤ 60 ml/min/1,73 m2.) Diabetes kan fastställas genom förskrivning och aktuell användning av antiglykemiska läkemedel, en slumpmässig fasteglukosnivå på ≥ 144 mg/dl eller ett hemoglobin A1c på ≥ 6,5 %
• Vid screening kommer vitala tecken (systoliskt och diastoliskt blodtryck och puls) att bedömas i sittande läge efter att försökspersonen vilat i minst tre minuter, och igen (vid behov) efter tre minuter i stående position. Sittande vitala tecken bör vara inom följande intervall:

oral kroppstemperatur mellan 35,0-37,5 °C systoliskt blodtryck, 90-179 mm Hg diastoliskt blodtryck, 50-100 mm Hg pulsfrekvens, 40-95 bpm

Exklusions kriterier:

För steg 1, 2 och 3 är försökspersoner som uppfyller något av följande ytterligare kriterier inte kvalificerade för inkludering i denna studie:

• En aktiv historia av kliniskt signifikanta EKG-avvikelser som fastställts av utredaren, eller någon av följande EKG-avvikelser vid screening eller baslinje:
• Långt QT-syndrom
• QTcF > 450 msek (män; vid screening)
• QTcF > 460 ms (kvinnor; vid screening)
• Känd historia av aktuella kliniskt signifikanta arytmier.
• Användning av fosfodiesteras-5-hämmare, OM INTE försökspersonerna samtycker till att avbryta användningen av läkemedlet under studiens varaktighet.
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avbrytande, bekräftad av ett positivt hCG-laboratorietest.
• Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida
• Rökare (användning av tobaksprodukter under de senaste 3 månaderna). Kotininnivåer i urin kommer att mätas under screening och vid varje baslinje för alla försökspersoner. Rökare kommer att definieras som varje försöksperson som rapporterar tobaksanvändning och/eller som har en urinkotinin ≥ 500 ng/ml.
• Hemoglobinnivåer under 11,0 g/dl vid screening.
• Försökspersoner i endast steg 3 av studien kommer att exkluderas om de har något av följande:
• En historia av allergi mot topikala anestesidroppar
• En historia av hornhinnesjukdom
• En historia av ögonoperation inom tre månader före screening
• En historia av hornhinnekirurgi (inklusive refraktiv kirurgi och hornhinnetransplantation)

För steg 4 är försökspersoner som uppfyller något av följande ytterligare kriterier inte kvalificerade för inkludering i denna studie:

• En aktiv historia av kliniskt signifikanta EKG-avvikelser som fastställts av utredaren, eller någon av följande EKG-avvikelser vid screening eller baslinje:
• Långt QT-syndrom
• QTcF > 480 msek vid screening
• Användning av fosfodiesteras-5-hämmare, OM INTE försökspersonerna samtycker till att avbryta användningen av läkemedlet under studiens varaktighet.
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avbrytande, bekräftad av ett positivt hCG-laboratorietest.
• Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida
• Betydande rökare. Betydande rökare som inte kan tolerera att använda högst 4 cigaretter om dagen bör uteslutas
• Historik av högerkammardysfunktion under de senaste 12 månaderna
• Hemoglobinnivåer under 9,0 g/dl vid screening.
• Användning av angiotensinomvandlande enzymhämmare (ACEi), OM INTE försökspersoner går med på att antingen hålla tillbaka sin ACEi eller byta till en angiotensionsreceptorblockerare, med start 5 dagar (eller 5 halveringstider beroende på vad som är längre) innan studien påbörjas och sträcker sig till slutbesöket. Patienter som håller tillbaka sin ACEi under den angivna varaktigheten måste först rådgöra med sin primärläkare för att fastställa deras lämplighet och säkerhet för denna tillfälliga undanhållning av ACEi.
• Diuretikaberoende, d.v.s. oförmögen att producera urin utan diuretika, eller med hög risk för snabb lungödem utan diuretika. Användning av diuretika kommer att utesluta försökspersoner OM INTE försökspersonerna samtycker till att hålla inne diuretika från och med dagen före incheckning och sträcker sig till utskrivning. Konsultation av försökspersonen med sin primärläkare måste användas för att fastställa deras lämplighet och säkerhet för att tillfälligt avstå från diuretika.