Studie vzestupné dávky k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti, PK/PD LHW090 u zdravých dobrovolníků a u pacientů s renální dysfunkcí

Kritéria pro zařazení: Pouze pro subjekty ve fázi 1, 2 a 3:

Subjekty způsobilé pro zařazení do těchto fází studie musí při screeningu splňovat všechna následující kritéria:

• Včetně zdravých mužů a žen ve věku 18 až 45 let a v dobrém zdravotním stavu, jak bylo stanoveno na základě předchozí lékařské anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, elektrokardiogramu a laboratorních testů při screeningu.
• Při screeningu a prvním výchozím stavu budou vitální funkce (systolický a diastolický krevní tlak a tepová frekvence) hodnoceny v sedě poté, co subjekt odpočíval po dobu alespoň tří minut, a znovu (pokud je to nutné) po třech minutách ve stoje. . Životní funkce v sedě by měly být v následujících rozmezích:

orální tělesná teplota mezi 35,0-37,5 °C systolický krevní tlak, 90-140 mm Hg diastolický krevní tlak, 50-90 mm Hg tepová frekvence, 40-90 tepů za minutu

Pouze pro předměty 4. stupně:

• Muži a ženy ve věku 18 až 75 let včetně, s dříve identifikovanou chronickou renální insuficiencí (odhadovaná nebo naměřená GFR ≤ 45 ml/min/1,73 m2 nebo diabetici s odhadovanou nebo naměřenou GFR ≤ 60 ml/min/1,73 m2.) Diabetes lze zjistit předpisem a současným užíváním antiglykemických léků, náhodnou hladinou glukózy nalačno ≥ 144 mg/dl nebo hemoglobinem A1c ≥ 6,5 %
• Při screeningu budou vitální funkce (systolický a diastolický krevní tlak a tepová frekvence) hodnoceny v sedě poté, co subjekt odpočíval alespoň tři minuty, a znovu (pokud je to nutné) po třech minutách ve stoje. Životní funkce v sedě by měly být v následujících rozmezích:

orální tělesná teplota mezi 35,0-37,5 °C systolický krevní tlak, 90-179 mm Hg diastolický krevní tlak, 50-100 mm Hg tepová frekvence, 40-95 tepů za minutu

Kritéria vyloučení:

Pro stádia 1, 2 a 3 nejsou subjekty splňující kterékoli z následujících dodatečných kritérií způsobilé k zařazení do této studie:

• Aktivní anamnéza klinicky významných abnormalit EKG zjištěných zkoušejícím nebo kterékoli z následujících abnormalit EKG při screeningu nebo výchozím stavu:
• Syndrom dlouhého QT
• QTcF > 450 ms (muži; při screeningu)
• QTcF > 460 ms (ženy; při screeningu)
• Známá anamnéza současných klinicky významných arytmií.
• Použití inhibitorů fosfodiesterázy-5, POKUD subjekty souhlasí s přerušením užívání léku po dobu trvání studie.
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním hCG laboratorním testem.
• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět
• Kuřáci (užívání tabákových výrobků v předchozích 3 měsících). Hladiny kotininu v moči budou měřeny během screeningu a na každé základní linii u všech subjektů. Kuřáci budou definováni jako každý subjekt, který uvádí užívání tabáku a/nebo který má v moči kotinin ≥ 500 ng/ml.
• Hladiny hemoglobinu pod 11,0 g/dl při screeningu.
• Vyloučeni budou pouze jedinci ve fázi 3 studie, pokud mají některou z následujících podmínek:
• Anamnéza alergie na kapky místního anestetika
• Historie onemocnění rohovky
• Anamnéza oční operace do tří měsíců před screeningem
• Historie operace rohovky (včetně refrakční chirurgie a transplantace rohovky)

Pro fázi 4 nejsou subjekty splňující kterékoli z následujících dodatečných kritérií způsobilé pro zařazení do této studie:

• Aktivní anamnéza klinicky významných abnormalit EKG zjištěných zkoušejícím nebo kterékoli z následujících abnormalit EKG při screeningu nebo výchozím stavu:
• Syndrom dlouhého QT
• QTcF > 480 ms při screeningu
• Použití inhibitorů fosfodiesterázy-5, POKUD subjekty souhlasí s přerušením užívání léku po dobu trvání studie.
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním hCG laboratorním testem.
• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět
• Významní kuřáci. Vyloučeni by měli být významní kuřáci, kteří nejsou schopni tolerovat užití nejvýše 4 cigaret denně
• Anamnéza dysfunkce pravé komory během posledních 12 měsíců
• Hladiny hemoglobinu pod 9,0 g/dl při screeningu.
• Použití inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi), POKUD subjekty nesouhlasí buď s pozastavením jejich ACEi, nebo s přechodem na blokátor receptorů pro angiotenzin, počínaje 5 dny (nebo 5 poločasy, podle toho, co je delší) před zahájením studie a přesahující do návštěvy na konci studia. Pacient, který si vysadí ACEi po stanovenou dobu, se musí nejprve poradit se svým primárním lékařem, aby určil, zda je pro toto dočasné vysazení ACEi vhodný a bezpečný.
• Závislost na diuretiku, tj. neschopnost produkovat moč bez diuretik nebo s vysokým rizikem bleskového plicního edému bez diuretik. Použití diuretik vyloučí subjekty, POKUD subjekty nebudou souhlasit s vysazením diuretik počínaje dnem před registrací a až do propuštění. Konzultace subjektu s jeho primárním lékařem musí být využita ke stanovení jeho vhodnosti a bezpečnosti pro dočasné vysazení diuretik.