Eine Studie mit ansteigender Dosis zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, PK/PD von LHW090 bei gesunden Freiwilligen und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Einschlusskriterien: Nur für Fächer der Stufen 1, 2 und 3:

Probanden, die für eine Aufnahme in diese Phasen der Studie in Frage kommen, müssen beim Screening alle folgenden Kriterien erfüllen:

• Gesunde männliche und weibliche Probanden im Alter von 18 bis 45 Jahren eingeschlossen und bei guter Gesundheit, wie anhand der Vorgeschichte, der körperlichen Untersuchung, der Vitalfunktionen, des Elektrokardiogramms und der Labortests beim Screening festgestellt.
• Beim Screening und bei der ersten Grundlinie werden die Vitalfunktionen (systolischer und diastolischer Blutdruck und Pulsfrequenz) im Sitzen bewertet, nachdem sich der Proband mindestens drei Minuten lang ausgeruht hat, und erneut (falls erforderlich) nach drei Minuten im Stehen . Die Vitalwerte beim Sitzen sollten in den folgenden Bereichen liegen:

orale Körpertemperatur zwischen 35,0-37,5 °C systolischer Blutdruck, 90-140 mm Hg diastolischer Blutdruck, 50-90 mm Hg Pulsfrequenz, 40 - 90 bpm

Nur für Fächer der Stufe 4:

• Männliche und weibliche Probanden im Alter von 18 bis 75 Jahren eingeschlossen, mit zuvor festgestellter chronischer Niereninsuffizienz (geschätzte oder gemessene GFR ≤ 45 ml/min/1,73 m2 oder Diabetiker mit geschätzter oder gemessener GFR ≤ 60 ml/min/1,73 m2). Diabetes kann durch die Verschreibung und aktuelle Anwendung von Antiglykämie-Medikamenten, einen zufälligen Nüchternglukosespiegel von ≥ 144 mg/dl oder einen Hämoglobin-A1c-Wert von ≥ 6,5 % festgestellt werden.
• Beim Screening werden die Vitalfunktionen (systolischer und diastolischer Blutdruck und Pulsfrequenz) im Sitzen beurteilt, nachdem sich der Proband mindestens drei Minuten lang ausgeruht hat, und erneut (falls erforderlich) nach drei Minuten im Stehen. Die Vitalwerte beim Sitzen sollten in den folgenden Bereichen liegen:

orale Körpertemperatur zwischen 35,0-37,5 °C systolischer Blutdruck, 90-179 mm Hg diastolischer Blutdruck, 50-100 mm Hg Pulsfrequenz, 40 - 95 bpm

Ausschlusskriterien:

Für die Stufen 1, 2 und 3 sind Probanden, die eines der folgenden zusätzlichen Kriterien erfüllen, nicht für die Aufnahme in diese Studie geeignet:

• Eine aktive Anamnese klinisch signifikanter EKG-Anomalien, wie vom Prüfarzt festgestellt, oder eine der folgenden EKG-Anomalien beim Screening oder Baseline:
• Long-QT-Syndrom
• QTcF > 450 ms (Männer; beim Screening)
• QTcF > 460 ms (Frauen; beim Screening)
• Bekannte Vorgeschichte aktueller klinisch signifikanter Arrhythmien.
• Verwendung von Phosphodiesterase-5-Inhibitoren, ES SEI DENN, die Probanden stimmen zu, die Verwendung des Arzneimittels für die Dauer der Studie einzustellen.
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest.
• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden
• Raucher (Konsum von Tabakprodukten in den letzten 3 Monaten). Die Cotininspiegel im Urin werden während des Screenings und bei jeder Baseline für alle Probanden gemessen. Raucher werden als Personen definiert, die über Tabakkonsum berichten und/oder die einen Urin-Cotininwert von ≥ 500 ng/ml aufweisen.
• Hämoglobinwerte unter 11,0 g/dl beim Screening.
• Probanden nur in Stufe 3 der Studie werden ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Merkmale aufweisen:
• Eine Vorgeschichte von Allergien gegen topische Anästhesietropfen
• Eine Geschichte von Hornhauterkrankungen
• Eine Vorgeschichte von Augenoperationen innerhalb von drei Monaten vor dem Screening
• Eine Geschichte der Hornhautchirurgie (einschließlich refraktiver Chirurgie und Hornhauttransplantation)

Für Stufe 4 sind Probanden, die eines der folgenden zusätzlichen Kriterien erfüllen, nicht für die Aufnahme in diese Studie geeignet:

• Eine aktive Anamnese klinisch signifikanter EKG-Anomalien, wie vom Prüfarzt festgestellt, oder eine der folgenden EKG-Anomalien beim Screening oder Baseline:
• Long-QT-Syndrom
• QTcF > 480 ms beim Screening
• Verwendung von Phosphodiesterase-5-Inhibitoren, ES SEI DENN, die Probanden stimmen zu, die Verwendung des Arzneimittels für die Dauer der Studie einzustellen.
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest.
• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden
• Bedeutende Raucher. Starke Raucher, die es nicht vertragen, nicht mehr als 4 Zigaretten pro Tag zu konsumieren, sollten ausgeschlossen werden
• Geschichte der rechtsventrikulären Dysfunktion innerhalb der letzten 12 Monate
• Hämoglobinwerte unter 9,0 g/dl beim Screening.
• Verwendung von Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern (ACEi), ES SEI DENN, die Probanden stimmen entweder einem Aussetzen ihres ACEi oder einem Wechsel zu einem Angiotensin-Rezeptorblocker zu, beginnend 5 Tage (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist) vor Beginn der Studie und bis zum Studienabschlussbesuch. Patienten, die ihr ACEi für die angegebene Dauer zurückhalten, müssen zuerst ihren Hausarzt konsultieren, um ihre Eignung und Sicherheit für dieses vorübergehende Aussetzen von ACEi zu bestimmen.
• Diuretika-Abhängigkeit, d. h. ohne Diuretika keine Harnproduktion möglich oder ohne Diuretika ein hohes Risiko für ein blitzartiges Lungenödem. Die Verwendung von Diuretika schließt die Probanden aus, ES SEI DENN, die Probanden erklären sich damit einverstanden, Diuretika ab dem Tag vor dem Check-in und bis zur Entlassung vorzuenthalten. Die Konsultation des Probanden mit seinem Hausarzt muss durchgeführt werden, um seine Eignung und Sicherheit für das vorübergehende Absetzen seiner Diuretika zu bestimmen.