En stigende dosisundersøgelse for at vurdere sikkerhed, tolerabilitet, PK/PD af LHW090 hos raske frivillige og hos personer med nedsat nyrefunktion

Inklusionskriterier: Kun for trin 1, 2 og 3 emner:

Emner, der er kvalificerede til at blive inkluderet i disse stadier af undersøgelsen, skal opfylde alle følgende kriterier ved screening:

• Sunde mandlige og kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 til 45 år inkluderet og ved godt helbred som bestemt af tidligere sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn, elektrokardiogram og laboratorietest ved screening.
• Ved screening og første baseline vil vitale tegn (systolisk og diastolisk blodtryk og puls) blive vurderet i siddende stilling, efter at forsøgspersonen har hvilet i mindst tre minutter, og igen (når det er nødvendigt) efter tre minutter i stående stilling. . Vitale tegn på siddende skal være inden for følgende områder:

oral kropstemperatur mellem 35,0-37,5 °C systolisk blodtryk, 90-140 mm Hg diastolisk blodtryk, 50-90 mm Hg puls, 40 - 90 bpm

Kun for trin 4-fag:

• Mandlige og kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 til 75 år inkluderet, med tidligere identificeret kronisk nyreinsufficiens (estimeret eller målt GFR ≤ 45ml/min/1,73m2, eller diabetiker med estimeret eller målt GFR ≤ 60ml/min/1,73m2.) Diabetes kan fastslås ved ordination og aktuel brug af antiglykæmiske lægemidler, et tilfældigt fastende glukoseniveau på ≥ 144mg/dl eller et hæmoglobin A1c på ≥ 6,5 %
• Ved screening vil vitale tegn (systolisk og diastolisk blodtryk og puls) blive vurderet i siddende stilling, efter at forsøgspersonen har hvilet i mindst tre minutter, og igen (når det er nødvendigt) efter tre minutter i stående stilling. Vitale tegn på siddende skal være inden for følgende områder:

oral kropstemperatur mellem 35,0-37,5 °C systolisk blodtryk, 90-179 mm Hg diastolisk blodtryk, 50-100 mm Hg pulsfrekvens, 40-95 bpm

Ekskluderingskriterier:

For trin 1, 2 og 3 er emner, der opfylder et af følgende yderligere kriterier, ikke berettiget til at blive inkluderet i denne undersøgelse:

• En aktiv anamnese med klinisk signifikante EKG-abnormiteter som bestemt af investigator, eller en af ​​følgende EKG-abnormiteter ved screening eller baseline:
• Langt QT syndrom
• QTcF > 450 msek (mænd; ved screening)
• QTcF > 460 msek (hun; ved screening)
• Kendt historie med aktuelle klinisk signifikante arytmier.
• Brug af phosphodiesterase-5-hæmmere, MEDMINDRE forsøgspersoner er enige om at afbryde brugen af ​​lægemidlet under undersøgelsens varighed.
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest.
• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide
• Rygere (brug af tobaksvarer inden for de foregående 3 måneder). Kotininniveauer i urinen vil blive målt under screening og ved hver baseline for alle forsøgspersoner. Rygere vil blive defineret som ethvert forsøgsperson, der rapporterer tobaksbrug og/eller som har en urin cotinin ≥ 500 ng/ml.
• Hæmoglobinniveauer under 11,0 g/dl ved screening.
• Forsøgspersoner i studiets trin 3 vil blive udelukket, hvis de har nogen af ​​følgende:
• En historie med allergi over for topiske bedøvelsesdråber
• En historie med hornhindesygdom
• En historie med øjenoperation inden for tre måneder før screening
• En historie med hornhindekirurgi (herunder refraktiv kirurgi og hornhindetransplantation)

For trin 4 er emner, der opfylder et af følgende yderligere kriterier, ikke berettiget til at blive inkluderet i denne undersøgelse:

• En aktiv anamnese med klinisk signifikante EKG-abnormiteter som bestemt af investigator, eller en af ​​følgende EKG-abnormiteter ved screening eller baseline:
• Langt QT syndrom
• QTcF > 480 msek ved screening
• Brug af phosphodiesterase-5-hæmmere, MEDMINDRE forsøgspersoner er enige om at afbryde brugen af ​​lægemidlet under undersøgelsens varighed.
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest.
• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide
• Betydelige rygere. Betydelige rygere, der ikke er i stand til at tolerere at bruge højst 4 cigaretter om dagen, bør udelukkes
• Anamnese med højre ventrikulær dysfunktion inden for de sidste 12 måneder
• Hæmoglobinniveauer under 9,0 g/dl ved screening.
• Brug af angiotensinkonverterende enzymhæmmere (ACEi), MEDMINDRE forsøgspersoner accepterer enten en tilbageholdelse af deres ACEi eller et skift til en angiotensionsreceptorblokker, startende 5 dage (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længere) før påbegyndelse af undersøgelsen og strækker sig til afslutningen af ​​studiebesøget. Patienter, der tilbageholder deres ACEi i den specificerede varighed, skal først konsultere deres primære læge for at bestemme deres egnethed og sikkerhed for denne midlertidige tilbageholdelse af ACEi.
• Vanddrivende afhængighed, det vil sige ude af stand til at producere urin uden diuretika, eller med høj risiko for flash lungeødem uden diuretika. Brug af diuretika vil udelukke forsøgspersoner, MEDMINDRE forsøgspersoner accepterer at tilbageholde diuretika fra dagen før check-in og forlænges til udskrivelse. Konsultation af forsøgspersonen med deres primære læge skal bruges til at bestemme deres egnethed og sikkerhed for midlertidig tilbageholdelse af deres diuretika.