Pembrolizumab (MK-3475) 在晚期实体瘤参与者中的研究 (MK-3475-012/KEYNOTE-012)
2021年5月28日 更新者：Merck Sharp & Dohme LLC
MK-3475 在晚期实体瘤受试者中的 Ib 期多队列研究
进行这项研究是为了调查派姆单抗 (MK-3475) 在晚期三阴性乳腺癌 (TNBC)（队列 A）、晚期头颈癌（队列 B 和 B2）参与者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性、晚期尿路上皮癌（队列 C）或晚期胃癌（队列 D）。 此外，对于队列 D，提供了亚太地区 (AP) 参与者的数据。 只有患有程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 表达肿瘤的参与者被纳入队列 A、B、C 和 D。队列 B2 的参与者被招募，无论 PD-L1 状态如何。
主要研究假设是派姆单抗安全且耐受性良好。
研究概览
详细说明
因疾病进展或不耐受以外的原因完成了第一个疗程的帕博利珠单抗最多 35 次给药（大约长达 2 年）的合格参与者，可能有资格接受第二个疗程的帕博利珠单抗最多约 1 年，由研究者酌情决定. 根据方案，第二个疗程期间的反应将不计入疗效结果指标，第二个疗程期间的不良事件将不计入安全性结果指标。
Protocol Amendment 01（2013 年 8 月 8 日）包括一个新的研究组（队列 D），大约有 32 名晚期胃癌参与者。 在这 32 名参与者中，16 名来自亚太地区 (AP) 地区，另外 16 名来自亚太地区以外的地区。
协议修正案 02（2014 年 4 月 7 日）为大约 110 名晚期头颈癌参与者增加了一个新的研究组（队列 B2），他们将每三周（第三周）接受较低剂量的派姆单抗治疗。 程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 阳性和 PD-L1 阴性参与者都将被纳入该队列。
Protocol Amendment 03（2015 年 5 月 26 日）删除了研究程序性细胞死亡 1 (PD-1) 抑制与预测反应的细胞因子生物标志物上调之间关系的次要目标（例如 白细胞介素 10 [IL-10]) 来自协议。
在没有进展的情况下停止研究治疗（例如完成 2 年）的参与者可能有资格在随后出现疾病进展时进行长达 1 年的再治疗。
根据第 05 号修正案（2017 年 12 月 11 日），一旦研究参与者实现了研究目标或研究结束，参与者将退出本研究并参加扩展研究（KEYNOTE-587；NCT03486873）以继续协议定义的评估和治疗。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
297
阶段
- 阶段1
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
经组织学或细胞学证实的复发性、转移性或持续性肿瘤诊断：
- 对于队列 A - 三阴性乳腺癌（雌激素、孕激素和人表皮生长因子受体 2 [HER2] 阴性）
- 对于队列 B - 头颈部鳞状细胞癌（包括人乳头瘤病毒 (HPV) 阳性头颈部鳞状细胞癌）。
- 对于队列 C - 肾盂、输尿管、膀胱或尿道的尿路上皮癌（移行细胞或非移行细胞组织学）
- 对于队列 D - 胃或胃食管交界处的腺癌
- 对于队列 B2 - 头颈部鳞状细胞癌（HPV 阳性和阴性头颈部鳞状细胞癌）
- 任何数量的先前治疗方案
- 可测量的疾病
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
- 有生育能力的女性参与者必须愿意使用 2 种节育方法或手术绝育，或在研究过程中直至最后一剂研究治疗后 120 天内停止异性恋活动
- 男性参与者必须同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天内使用适当的避孕方法
排除标准：
- 当前参与/已经参与研究药物的研究或在研究治疗的首次给药后 4 周内使用研究设备
- 在研究治疗药物首次给药前 7 天内诊断出免疫抑制或接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗
- 研究第 1 天前 4 周内接受过抗癌单克隆抗体治疗，或未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复
- 在研究第 1 天前 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或未从先前给药药物引起的不良事件中恢复
- 已知的其他正在进展或需要积极治疗的恶性肿瘤，但皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌除外
- 已知的活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎
- 在过去 3 个月内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病或有记录的临床严重自身免疫性疾病病史，或需要全身性类固醇或免疫抑制剂的综合征
- 间质性肺病的证据
- 需要全身治疗的活动性感染
- 已知的精神或物质滥用障碍
- 从预筛查或筛查访视开始到最后一次试验治疗后 120 天，在预计的试验持续时间内怀孕、哺乳或预期怀孕或生育孩子
- 既往接受过抗程序性细胞死亡 1 (PD-1)、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 抗体或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 的治疗抗体
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的已知病史
- 已知活动性乙型肝炎或丙型肝炎
- 在研究治疗开始前 30 天内接种过活疫苗
- 是或有直系亲属（例如，配偶、父母/法定监护人、兄弟姐妹或子女）是研究中心或直接参与本试验的申办方工作人员，除非预期的独立审查委员会 (IRB) 批准（由主席或指定人员）允许特定参与者对该标准的例外情况
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：队列 A：三阴性乳腺癌
参与者每 2 周接受一次 10 mg/kg 的派姆单抗静脉注射 (IV)，并继续接受药物治疗直至疾病进展、死亡、撤回同意、研究者决定或研究结束（最长 2 年）。
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静脉输液
其他名称：
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实验性的：队列 B：头颈癌
参与者每 2 周接受一次 10 mg/kg 静脉注射派姆单抗，并继续接受药物治疗直至疾病进展、死亡、撤回同意、研究者决定或研究结束（最长 2 年）。
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静脉输液
其他名称：
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实验性的：队列 C：尿路上皮癌
参与者每 2 周接受一次 10 mg/kg 静脉注射派姆单抗，并继续接受药物治疗直至疾病进展、死亡、撤回同意、研究者决定或研究结束（最长 2 年）。
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静脉输液
其他名称：
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实验性的：队列 D：胃癌
参与者每 2 周接受一次 10 mg/kg 静脉注射派姆单抗，并继续接受药物治疗直至疾病进展、死亡、撤回同意、研究者决定或研究结束（最长 2 年）。
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静脉输液
其他名称：
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实验性的：队列 B2：头颈癌扩展
参与者每 3 周一次接受 pembrolizumab，200 mg，静脉注射，并继续接受药物治疗，直到疾病进展、死亡、撤回同意、研究者决定或研究结束（最多 2 年）。
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静脉输液
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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经历不良事件 (AE) 的参与者人数
大体时间：严重 AE：最后一次治疗后最多 90 天（最多 28 个月）；非严重 AE：最后一次治疗后最多 30 天（最多 26 个月）- 通过最终分析 (FA) 截止日期为 2016 年 4 月 26 日（队列：A、B、B2、D）和 2015 年 9 月 1 日（队列 C）
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AE 被定义为在接受研究治疗的参与者中发生的任何不良医学事件，但不一定与该治疗有因果关系。
AE 可以是与研究治疗的使用暂时相关的任何不利和意外体征（例如，包括异常实验室发现）、症状或疾病，无论是否被认为与研究治疗相关。
与使用研究治疗暂时相关的预先存在的病症的任何恶化（即频率和/或强度的任何临床显着不良变化）也是 AE。
根据方案，在第一个疗程的帕博利珠单抗治疗中出现了经历过至少一次 AE 的参与者人数。
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严重 AE：最后一次治疗后最多 90 天（最多 28 个月）；非严重 AE：最后一次治疗后最多 30 天（最多 26 个月）- 通过最终分析 (FA) 截止日期为 2016 年 4 月 26 日（队列：A、B、B2、D）和 2015 年 9 月 1 日（队列 C）
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因不良事件而停止研究治疗的参与者人数
大体时间：截至最后一剂研究治疗（最多约 25 个月）- 截至 FA 截止日期 2016 年 4 月 26 日（队列：A、B、B2、D）和 2015 年 9 月 1 日（队列 C）
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AE 被定义为在接受研究治疗的参与者中发生的任何不良医学事件，但不一定与该治疗有因果关系。
AE 可以是与研究治疗的使用暂时相关的任何不利和意外体征（例如，包括异常实验室发现）、症状或疾病，无论是否被认为与研究治疗相关。
与使用研究治疗暂时相关的预先存在的病症的任何恶化（即频率和/或强度的任何临床显着不良变化）也是 AE。
一些导致研究治疗中断的临床进展病例被捕获为导致研究治疗中断的 AE。
因 AE 而停止研究治疗的参与者人数在每个方案的第一个疗程 pembrolizumab 治疗中呈现。
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截至最后一剂研究治疗（最多约 25 个月）- 截至 FA 截止日期 2016 年 4 月 26 日（队列：A、B、B2、D）和 2015 年 9 月 1 日（队列 C）
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实体瘤总体反应评估标准 1.1 版 (RECIST 1.1) 基于盲法独立中心放射学 (BICR) 审查的反应率（队列 A、B、C 和 D）
大体时间：每 8 周一次，直到疾病进展（队列 A、B、D：最多 35 个月；队列 C：最多 28 个月）- 截至 FA 截止日期 2016 年 4 月 26 日（队列：A、B、D）和 2015 年 9 月 1 日（队列 C）
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总体反应率 (ORR) 定义为经历完全反应（CR；所有目标病灶消失）或部分反应（PR；目标病灶直径总和至少减少 30%）和使用基于 BICR 评估的 RECIST 1.1 进行评估。
对于队列 A、B、C 和 D 参与者中经历 CR 或 PR 的参与者的百分比，在每个方案的 pembrolizumab 治疗的第一个疗程中呈现。
队列 A、B、C 和 D 招募了患有程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 阳性肿瘤的参与者。
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每 8 周一次，直到疾病进展（队列 A、B、D：最多 35 个月；队列 C：最多 28 个月）- 截至 FA 截止日期 2016 年 4 月 26 日（队列：A、B、D）和 2015 年 9 月 1 日（队列 C）
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基于 BICR 审查的队列 B2 参与者的总体 RECIST 1.1 响应率
大体时间：每 8 周一次，直到疾病进展（最多约 35 个月）- 截至 FA 截止日期 2016 年 4 月 26 日
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ORR 被定义为分析人群中经历 CR（所有目标病灶消失）或 PR（目标病灶直径总和至少减少 30%）的参与者的百分比，并使用 RECIST 1.1 基于BICR评估。
在队列 B2 中经历 CR 或 PR 的参与者百分比显示为每个方案的 pembrolizumab 治疗的第一个疗程。
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每 8 周一次，直到疾病进展（最多约 35 个月）- 截至 FA 截止日期 2016 年 4 月 26 日
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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基于 BICR 审查的总体 RECIST 1.1 反应率，队列 B 和 B2 人乳头瘤病毒 (HPV) 阳性参与者
大体时间：每 8 周一次，直到疾病进展（最多约 35 个月）- 截至 FA 截止日期 2016 年 4 月 26 日
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ORR 被定义为分析人群中经历 CR（所有目标病灶消失）或 PR（目标病灶直径总和至少减少 30%）的参与者的百分比，并使用 RECIST 1.1 基于BICR评估。
根据方案，在第一个疗程的帕博利珠单抗治疗中，在联合队列 B2 和 B2 中患有 HPV 阳性肿瘤和经历 CR 或 PR 的参与者百分比。
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每 8 周一次，直到疾病进展（最多约 35 个月）- 截至 FA 截止日期 2016 年 4 月 26 日
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基于 BICR 审查的总体 RECIST 1.1 响应率，队列 D 亚太地区 (AP) 参与者
大体时间：每 8 周一次，直到疾病进展（最多约 35 个月）- 截至 FA 截止日期 2016 年 4 月 26 日
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ORR 被定义为分析人群中经历 CR（所有目标病灶消失）或 PR（目标病灶直径总和至少减少 30%）的参与者的百分比，并使用 RECIST 1.1 基于BICR评估。
在队列 D 中，来自亚太地区并经历 CR 或 PR 的参与者百分比显示为每个方案的第一个 pembrolizumab 治疗疗程。
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每 8 周一次，直到疾病进展（最多约 35 个月）- 截至 FA 截止日期 2016 年 4 月 26 日
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基于 BICR 审查的整体 RECIST 1.1 反应率，对于先前在队列 B 和 B2 中接受西妥昔单抗和铂治疗的参与者
大体时间：每 8 周一次，直到疾病进展（最多约 35 个月）- 截至 FA 截止日期 2016 年 4 月 26 日
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ORR 被定义为分析人群中经历 CR（所有目标病灶消失）或 PR（目标病灶直径总和至少减少 30%）的参与者的百分比，并使用 RECIST 1.1 基于BICR评估。
根据方案，在队列 B 和 B2 中接受过西妥昔单抗和铂治疗并经历 CR 或 PR 的参与者百分比显示为第一个疗程的 pembrolizumab 治疗。
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每 8 周一次，直到疾病进展（最多约 35 个月）- 截至 FA 截止日期 2016 年 4 月 26 日
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基于研究者对队列 A、B、C 和 D 的评估的整体 RECIST 1.1 响应率
大体时间：每 8 周一次，直到疾病进展（队列 A、B、D：最多 35 个月；队列 C：最多 28 个月）- 截至 FA 截止日期 2016 年 4 月 26 日（队列：A、B、D）和 2015 年 9 月 1 日（队列 C）
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ORR 定义为分析人群中经历 CR（所有目标病灶消失）或 PR（目标病灶直径总和至少减少 30%）的参与者的百分比，并由研究者进行评估。
根据研究者的评估，在队列 A、B、C 和 D 中经历 CR 或 PR 的参与者百分比针对每个方案的第一个 pembrolizumab 治疗疗程进行了展示。
基于研究者评估的 RECIST 1.1 的 ORR 在单独的结果测量中针对队列 B2 进行了介绍。
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每 8 周一次，直到疾病进展（队列 A、B、D：最多 35 个月；队列 C：最多 28 个月）- 截至 FA 截止日期 2016 年 4 月 26 日（队列：A、B、D）和 2015 年 9 月 1 日（队列 C）
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基于研究者对队列 B2 的评估的总体 RECIST 1.1 响应率
大体时间：每 8 周一次，直到疾病进展（最多约 35 个月）- 截至 FA 截止日期 2016 年 4 月 26 日
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ORR 定义为分析人群中经历 CR（所有目标病灶消失）或 PR（目标病灶直径总和至少减少 30%）的参与者的百分比，并由研究者进行评估。
根据研究者的评估，在队列 B2 中经历 CR 或 PR 的参与者的百分比针对每个方案的 pembrolizumab 治疗的第一个疗程进行了介绍。
基于研究者评估的 RECIST 1.1 的 ORR 在单独的结果测量中呈现给其他队列。
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每 8 周一次，直到疾病进展（最多约 35 个月）- 截至 FA 截止日期 2016 年 4 月 26 日
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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细胞因子（白细胞介素 10 [IL-10]）基线发生对数倍数变化的参与者人数 >1
大体时间：基线和第 8 周
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IL-10 是一种抗炎细胞因子。
将显示 IL-10 > 1 中与基线相比具有对数倍数变化的参与者人数。
Protocol Amendment 03（2015 年 5 月 26 日）删除了研究程序性细胞死亡 1 (PD-1) 抑制与预测反应的细胞因子生物标志物上调之间关系的次要目标（例如
IL-10）从协议。
没有为这个结果测量收集数据。
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基线和第 8 周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- van Vugt MJH, Stone JA, De Greef RHJMM, Snyder ES, Lipka L, Turner DC, Chain A, Lala M, Li M, Robey SH, Kondic AG, De Alwis D, Mayawala K, Jain L, Freshwater T. Immunogenicity of pembrolizumab in patients with advanced tumors. J Immunother Cancer. 2019 Aug 8;7(1):212. doi: 10.1186/s40425-019-0663-4.
- Seiwert TY, Burtness B, Mehra R, Weiss J, Berger R, Eder JP, Heath K, McClanahan T, Lunceford J, Gause C, Cheng JD, Chow LQ. Safety and clinical activity of pembrolizumab for treatment of recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-012): an open-label, multicentre, phase 1b trial. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):956-965. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30066-3. Epub 2016 May 27.
- Muro K, Chung HC, Shankaran V, Geva R, Catenacci D, Gupta S, Eder JP, Golan T, Le DT, Burtness B, McRee AJ, Lin CC, Pathiraja K, Lunceford J, Emancipator K, Juco J, Koshiji M, Bang YJ. Pembrolizumab for patients with PD-L1-positive advanced gastric cancer (KEYNOTE-012): a multicentre, open-label, phase 1b trial. Lancet Oncol. 2016 Jun;17(6):717-726. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00175-3. Epub 2016 May 3.
- Chow LQM, Haddad R, Gupta S, Mahipal A, Mehra R, Tahara M, Berger R, Eder JP, Burtness B, Lee SH, Keam B, Kang H, Muro K, Weiss J, Geva R, Lin CC, Chung HC, Meister A, Dolled-Filhart M, Pathiraja K, Cheng JD, Seiwert TY. Antitumor Activity of Pembrolizumab in Biomarker-Unselected Patients With Recurrent and/or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Results From the Phase Ib KEYNOTE-012 Expansion Cohort. J Clin Oncol. 2016 Nov 10;34(32):3838-3845. doi: 10.1200/JCO.2016.68.1478. Epub 2016 Sep 30.
- Nanda R, Chow LQ, Dees EC, Berger R, Gupta S, Geva R, Pusztai L, Pathiraja K, Aktan G, Cheng JD, Karantza V, Buisseret L. Pembrolizumab in Patients With Advanced Triple-Negative Breast Cancer: Phase Ib KEYNOTE-012 Study. J Clin Oncol. 2016 Jul 20;34(21):2460-7. doi: 10.1200/JCO.2015.64.8931. Epub 2016 May 2.
- Plimack ER, Bellmunt J, Gupta S, Berger R, Chow LQ, Juco J, Lunceford J, Saraf S, Perini RF, O'Donnell PH. Safety and activity of pembrolizumab in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-012): a non-randomised, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol. 2017 Feb;18(2):212-220. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30007-4. Epub 2017 Jan 10.
- Haddad RI, Seiwert TY, Chow LQM, Gupta S, Weiss J, Gluck I, Eder JP, Burtness B, Tahara M, Keam B, Kang H, Muro K, Albright A, Mogg R, Ayers M, Huang L, Lunceford J, Cristescu R, Cheng J, Mehra R. Influence of tumor mutational burden, inflammatory gene expression profile, and PD-L1 expression on response to pembrolizumab in head and neck squamous cell carcinoma. J Immunother Cancer. 2022 Feb;10(2):e003026. doi: 10.1136/jitc-2021-003026.
- Cristescu R, Aurora-Garg D, Albright A, Xu L, Liu XQ, Loboda A, Lang L, Jin F, Rubin EH, Snyder A, Lunceford J. Tumor mutational burden predicts the efficacy of pembrolizumab monotherapy: a pan-tumor retrospective analysis of participants with advanced solid tumors. J Immunother Cancer. 2022 Jan;10(1):e003091. doi: 10.1136/jitc-2021-003091.
- Tahara M, Muro K, Hasegawa Y, Chung HC, Lin CC, Keam B, Takahashi K, Cheng JD, Bang YJ. Pembrolizumab in Asia-Pacific patients with advanced head and neck squamous cell carcinoma: Analyses from KEYNOTE-012. Cancer Sci. 2018 Mar;109(3):771-776. doi: 10.1111/cas.13480. Epub 2018 Feb 8.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2013年5月7日
初级完成 (实际的)
2016年4月26日
研究完成 (实际的)
2020年6月30日
研究注册日期
首次提交
2013年5月3日
首先提交符合 QC 标准的
2013年5月3日
首次发布 (估计)
2013年5月8日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2021年6月28日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2021年5月28日
最后验证
2021年5月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- 3475-012
- 2012-005771-14 (EudraCT编号)
- 142453 (注册表标识符：JAPIC_CTI)
- MK-3475-012 (其他标识符：Merck)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
是的
IPD 计划说明
http://engagezone.msd.com/doc/ProcedureAccessClinicalTrialData.pdf
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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