胆碱酯酶抑制剂可减缓帕金森氏病幻视的进展 (CHEVAL)

该研究在四个区域研究中心进行：即 阿姆斯特丹 VUmc-AMC、Atrium MC Heerlen、UMC Groningen en Radboudumc Nijmegen。 每个区域研究中心都有一名参与的神经科医生，并将派驻一名研究护士——其中一些是兼职的。 VUmc-AMC 也是国家协调中心，他们的研究护士也是国家试验经理。

由于后勤工作复杂且评估繁琐，因此研究护士执行这些以促进纳入并确保适当的后续评估至关重要。 所有研究护士都将接受培训和检查，以执行访问的所有方面，即解释研究和使用问卷。 每 12 个月，研究护士将接受额外培训，以保持他们的专业知识最新，并最大限度地减少评估者内部和评估者之间的差异。

除了四个研究中心外，还要求大约 30 家医院作为当地招募中心参与。 符合条件的患者由这些招募中心的主治神经科医生在门诊进行定期随访预约期间招募。 此外，治疗神经科医生可以根据患者档案或临床数据库中的数据，向选定的一组可能符合条件的患者发送招募信。 招聘信将简要介绍视觉幻觉的主题，并强调参与这项研究的重要性。 鼓励有兴趣的患者联系研究护士以获取信息或进行预约。

治疗神经科医生将检查纳入和排除标准。 他请求患者允许将联系信息发送给研究护士。 如果患者符合条件并同意，神经科医生将填写患者登记表，其中包含姓名、性别、出生日期、电话号码以及纳入和排除标准。

登记后，研究护士将在10个工作日内通过电话联系患者。 她将向患者介绍这项研究，告知患者试验的大纲，并讨论可能的利弊。 她将回答有关该研究的任何其他问题。 如果患者同意，将进行预约（就诊 1）。 所有研究访问都将在家中或区域研究中心的门诊进行。 研究药物由四个区域研究中心之一的参与神经科医生开处方。

在访问期间将获得 1 知情同意书。 将记录基线特征，以及用药史、年份和首次 PD 症状的类型（例如 震颤、运动迟缓）和 PD 诊断年份。 记录当前用药情况并计算左旋多巴当量日剂量 (LEDD)。 视力是用数字版的 Snellen 图表 (iPad) 测试的。

在第 1 次就诊期间，研究护士将对患者进行多项评估。 在访问 1 或任何其他访问（2、3、4 或 5）期间，将抽取两个 6 mL EDTA 血液样本进行 DNA 分析并储存以供未来基因研究使用；包括可能的药物反应遗传修饰因子。 在访问结束时，研究护士将通过基于网络的中央计算机程序随机分配患者。 在整个研究期间，药物通过中央药房邮寄。 治疗应在随机分组后尽快开始，至少应在基线评估后 6 周内开始。 研究护士在治疗2、3、5、8、11周后通过电话询问患者用药情况、用药情况及副作用。 访谈将按计划进行或尽可能接近。 只有在剂量递增步骤后错过面谈才会被视为违反协议。

访问 1 后将进行四次指定的评估访问：6 个月、12 个月、18 个月和 24 个月（分别为访问 2、3、4 和 5；见表 1）。 访问将按计划或尽可能接近完成，但至少在计划日期后 6 周内完成。 长期结果指标在这段时间内不太可能发生重大变化。 研究护士重复访问 1 的评估，并通过监测副作用、（非帕金森病）药物的任何变化和 LEDD 的计算来完成。 要求患者携带剩余数量的胶囊。 这些将被视为合规性衡量标准。

同意参加附加 CHEVAL-in 研究的患者将在基线评估后和开始研究药物治疗前约 4-6 周内前往 VU 大学医学中心的门诊诊所进行脑电图检查。 脑电图记录将在 6 个月后重复，如果可能的话，12 个月。 录制将按计划或尽可能接近完成，但至少在计划日期后 6 周内完成。

如果满足 PD 精神病（主要结果）或 PD 痴呆（次要结果）的标准，则改变研究药物和评估方案。 治疗神经科医生使用试验突变表向四个主要研究中心之一的当地研究协调员报告该事件。 此表包括日期和主要结果指标；即 UPDRS-1 MDS 评分（幻觉项目为 3 或 4，表明失去洞察力）和停用研究药物的原因（PD 精神病或 PD 痴呆）。

如果达到 PD 精神病的条件（主要终点），则停止使用卡巴拉汀或安慰剂的实验性治疗。 因为这是医疗紧急情况，研究护士将尽快计划下一次临床就诊，但不得在受试者的状况允许参与之前且不得迟于治疗结束后 6 周。 在这次临床访问（访问'9'）期间，研究护士将遵循与常规访问相同的协议。 在达到主要终点并停止实验性治疗后取消计划的就诊，但如果可能的话，患者会在 24 个月后再次就诊。 费用将继续每 3 个月测量一次，直到治疗开始后 24 个月。

如果达到 PD 痴呆状态（次要终点），建议根据当前 PD 治疗指南使用卡巴拉汀治疗。 指示患者停止服用盲法研究药物并将开始由治疗神经科医生开出的利凡斯的明。 使用试验突变形式，治疗神经科医生可以促使他决定改用开放标签卡巴拉汀。 为了安全起见，需要一个新的剂量递增阶段。

与区域研究中心的参与神经科医生讨论任何重要事件的后果，并在必要时与国家协调中心的项目协调员或项目负责人讨论，以决定患者是否需要退出研究以及是否必须进行最终临床访问完成。 招募中心的治疗神经科医生和参与中心的参与神经科医生都被告知这一决定。

个别受试者退出：受试者可以随时出于任何原因退出研究，如果他们愿意这样做，不会产生任何后果。 退出的具体标准没有预先定义。 如果治疗神经科医师指出有紧急医疗原因使得有必要将患者退出研究，研究者可以决定将受试者从研究中退出。 如果违反协议，也可以撤回受试者。

退出患者的数据集将保存在研究数据库中，以便根据意向治疗原则进行分析。

退出后更换个别科目：科目将不会被更换。 在我们的功率计算中已经考虑了辍学。 此外，将根据意向治疗原则进行分析。

对退出治疗的受试者进行随访：如果患者违反研究药物治疗方案，将对其进行登记。 所有进一步的研究程序和测量将根据研究方案进行。

随机化、盲法和治疗分配：

纳入后，患者将由基于网络的数据库随机分配。 该网站的服务器将在 VU 大学医学中心运行。 在双盲设计中，符合条件的患者将由计算机以 1:1 的比例随机分配到卡巴拉汀组或安慰剂组。 在计算机随机化完全运行之前，患者将由研究护士随机分配，或者在她不在的情况下，由 T.J.M. van Mierlo 或 E.M.J.方克。

将使用可变排列块按医院类型（大学医疗中心与非大学医疗中心）、年龄（65 岁以下或 65 岁及以上）和病程（10 年）对随机化进行分层。 紧急使用的密码破译表将保存在保险箱中。

研究人员、研究护士、神经科医生和患者始终对治疗分配不知情。 在治疗代码被破解之前，所有数据都将输入中央数据库。 在紧急情况下可以破解随机代码。