Cholinesterasehemmer zur Verlangsamung des Fortschreitens visueller Halluzinationen bei der Parkinson-Krankheit (CHEVAL)

Die Studie wird in vier regionalen Studienzentren durchgeführt: d.h. VUmc-AMC Amsterdam, Atrium MC Heerlen, UMC Groningen und Radboudumc Nijmegen. Jedes regionale Studienzentrum hat einen teilnehmenden Neurologen und wird eine Forschungskrankenschwester - einige davon in Teilzeit - stationieren. VUmc-AMC ist auch nationales Koordinierungszentrum und ihre Forschungskrankenschwester ist auch nationale Studienmanagerin.

Da die Logistik komplex und die Bewertungen umständlich sind, ist es wichtig, dass Forschungskrankenschwestern diese durchführen, um die Aufnahme zu erleichtern und angemessene Folgebewertungen sicherzustellen. Alle Forschungskrankenschwestern werden in der Durchführung aller Aspekte der Besuche geschult und geprüft, d. h. die Studie zu erklären und die Fragebögen zu verwenden. Alle zwölf Monate werden die Research Nurses an zusätzlichen Schulungen teilnehmen, um ihr Fachwissen auf dem neuesten Stand zu halten und die Intra-Rater- und Inter-Rater-Variabilität zu minimieren.

Neben den vier Studienzentren sind ca. 30 Krankenhäuser aufgefordert, sich als lokale Rekrutierungszentren zu beteiligen. Geeignete Patienten werden in diesen Rekrutierungszentren während eines regelmäßigen Nachsorgetermins in der Ambulanz vom behandelnden Neurologen rekrutiert. Darüber hinaus kann der behandelnde Neurologe auf der Grundlage von Daten aus der Patientenakte oder einer klinischen Datenbank ein Rekrutierungsschreiben an eine ausgewählte Gruppe potenziell geeigneter Patienten senden. Das Einstellungsschreiben wird eine kurze Einführung in das Thema visuelle Halluzinationen geben und die Bedeutung der Teilnahme an dieser Studie unterstreichen. Interessierte Patienten werden ermutigt, sich für Informationen oder eine Terminvereinbarung an die Research Nurse zu wenden.

Der behandelnde Neurologe prüft die Ein- und Ausschlusskriterien. Er bittet den Patienten um Erlaubnis, Kontaktinformationen an die Forschungsschwester zu senden. Wenn der Patient teilnahmeberechtigt ist und zustimmt, füllt der Neurologe das Patientenregistrierungsformular mit Name, Geschlecht, Geburtsdatum, Telefonnummer und Ein- und Ausschlusskriterien aus.

Nach der Registrierung wird sich eine Research Nurse innerhalb von 10 Werktagen telefonisch mit dem Patienten in Verbindung setzen. Sie stellt dem Patienten die Studie vor, informiert den Patienten über den groben Ablauf der Studie und bespricht die möglichen Vor- und Nachteile. Sie beantwortet alle weiteren Fragen zur Studie. Wenn der Patient einverstanden ist, wird ein Termin vereinbart (Besuch 1). Alle Studienvisiten finden zu Hause oder in der Ambulanz des regionalen Studienzentrums statt. Die Studienmedikation wird vom teilnehmenden Neurologen in einem der vier regionalen Studienzentren verschrieben.

Während des Besuchs 1 wird eine Einverständniserklärung eingeholt. Erfasst werden die Baseline-Charakteristika sowie die Medikamentenanamnese, das Jahr und die Art der ersten Parkinson-Symptome (z. Tremor, Bradykinesie) und Jahr der Parkinson-Diagnose. Die aktuelle Medikation wird notiert und die Levodopa Equivalent Daily Dose (LEDD) wird berechnet. Die Sehschärfe wird mit einer digitalen Version des Snellen-Diagramms (iPad) getestet.

Während Besuch 1 werden die Patienten mehreren Untersuchungen durch die Forschungskrankenschwester unterzogen. Während Besuch 1 oder anderen Besuchen (2,3,4 oder 5) werden zwei 6-ml-EDTA-Blutproben für die DNA-Analyse entnommen und für zukünftige genetische Forschung aufbewahrt; einschließlich möglicher genetischer Modifikatoren der Reaktion auf Medikamente. Am Ende des Besuchs wird die Forschungsschwester den Patienten durch ein zentrales webbasiertes Computerprogramm randomisieren. Der Versand von Medikamenten erfolgt während der gesamten Studienzeit per Post über eine Zentralapotheke. Die Behandlung sollte so bald wie möglich nach der Randomisierung und mindestens innerhalb von 6 Wochen nach der Ausgangsbeurteilung beginnen. Die Research Nurse befragt den Patienten nach 2, 3, 5, 8 und 11 Behandlungswochen telefonisch zu Medikamenteneinnahme, Medikamenteneinnahme und Nebenwirkungen. Die Interviews werden nach Zeitplan oder so nah wie möglich geführt. Nur fehlende Interviews nach einer Dosiseskalationsstufe werden als Protokollverstoß angesehen.

Nach Besuch 1 finden vier festgelegte Beurteilungsbesuche statt: nach 6 Monaten, 12 Monaten, 18 Monaten und 24 Monaten (jeweils Besuche 2, 3, 4 und 5; siehe Tabelle 1). Die Besuche werden planmäßig oder so zeitnah wie möglich abgeschlossen, mindestens aber innerhalb von 6 Wochen nach dem geplanten Termin. Es ist unwahrscheinlich, dass sich die langfristigen Ergebnismesswerte innerhalb dieses Zeitraums wesentlich ändern. Die Beurteilungen von Besuch 1 werden von der Research Nurse wiederholt und mit einem Monitor für Nebenwirkungen, Änderungen der (Nicht-Parkinson-)Medikamente und Berechnung der LEDD vervollständigt. Die Patienten werden gebeten, die verbleibende Anzahl an Kapseln mitzubringen. Diese werden als Maß für die Einhaltung gezählt.

Patienten, die der Teilnahme an der zusätzlichen CHEVAL-in-Studie zugestimmt haben, besuchen die Ambulanz des VU University Medical Center, um innerhalb von etwa 4 bis 6 Wochen nach der Ausgangsuntersuchung und vor Beginn der Studienmedikation ein EEG durchzuführen. Die EEG-Aufzeichnung wird nach 6 und wenn möglich 12 Monaten wiederholt. Die Aufnahmen werden planmäßig oder so zeitnah wie möglich abgeschlossen, mindestens aber innerhalb von 6 Wochen nach dem geplanten Termin.

Wenn die Kriterien für PD-Psychose (primärer Endpunkt) oder PD-Demenz (sekundärer Endpunkt) erfüllt sind, werden die Studienmedikation und das Bewertungsschema geändert. Der behandelnde Neurologe meldet das Ereignis dem lokalen Forschungskoordinator in einem der vier Hauptstudienzentren unter Verwendung des Mutationsversuchsformulars. Dieses Formular enthält das Datum und das primäre Ergebnismaß; das ist der UPDRS-1-MDS-Score (3 oder 4 beim Item Halluzinationen, was darauf hinweist, dass die Einsicht verloren gegangen ist) und der Grund für das Absetzen der Studienmedikation (PD-Psychose oder PD-Demenz).

Wenn der Zustand einer PD-Psychose erreicht ist (primärer Endpunkt), wird die experimentelle Behandlung mit Rivastigmin oder Placebo abgebrochen. Da es sich um einen medizinischen Notfall handelt, wird die Forschungskrankenschwester den nächsten klinischen Besuch so bald wie möglich planen, jedoch nicht bevor der Zustand des Probanden eine Teilnahme erlaubt und nicht später als 6 Wochen nach Ende der Behandlung. Während dieses klinischen Besuchs (Besuch „9“) folgt die Forschungskrankenschwester dem gleichen Protokoll wie bei den regulären Besuchen. Geplante Besuche werden nach Erreichen des primären Endpunkts abgesagt und die experimentelle Behandlung abgebrochen, aber wenn möglich, werden die Patienten nach 24 Monaten erneut besucht. Die Kosten werden weiterhin alle 3 Monate bis 24 Monate nach Beginn der Behandlung gemessen.

Wenn der Zustand einer PD-Demenz erreicht ist (sekundärer Endpunkt), wird eine Behandlung mit Rivastigmin gemäß den aktuellen PD-Behandlungsleitlinien empfohlen. Der Patient wird angewiesen, die Einnahme der verblindeten Studienmedikation zu beenden und mit Rivastigmin zu beginnen, das vom behandelnden Neurologen verschrieben wird. Mit dem Mutationsversuchsformular kann der behandelnde Neurologe seine Entscheidung für einen Wechsel auf Open-Label-Rivastigmin begründen. Aus Sicherheitsgründen ist eine neue Dosiseskalationsphase erforderlich.

Die Folgen eines wichtigen Ereignisses werden mit dem beteiligten Neurologen des regionalen Studienzentrums und gegebenenfalls mit dem Projektkoordinator oder Projektleiter des nationalen Koordinierungszentrums besprochen, um zu entscheiden, ob ein Patient aus der Studie ausscheiden muss und ob ein abschließender klinischer Besuch erforderlich ist auszufüllen. Über diese Entscheidung werden sowohl der behandelnde Neurologe des Rekrutierungszentrums als auch der beteiligte Neurologe des teilnehmenden Zentrums informiert.

Austritt einzelner Probanden: Probanden können die Studie jederzeit ohne Angabe von Gründen verlassen, wenn sie dies ohne Konsequenzen wünschen. Konkrete Austrittskriterien sind nicht vorgegeben. Der Prüfarzt kann entscheiden, einen Probanden aus der Studie zurückzuziehen, wenn der behandelnde Neurologe dringende medizinische Gründe aufzeigt, die einen Ausschluss aus der Studie erforderlich machen. Themen können auch im Falle von Protokollverstößen zurückgezogen werden.

Die Datensätze von zurückgezogenen Patienten werden in der Studiendatenbank vorgehalten, um die Analyse nach dem Intention-to-treat-Prinzip zu erleichtern.

Ersatz einzelner Fächer nach Rücktritt: Fächer werden nicht ersetzt. Der Ausfall wurde in unserer Leistungsberechnung berücksichtigt. Darüber hinaus erfolgt die Analyse nach dem Intention-to-treat-Prinzip.

Nachsorge von Patienten, die aus der Behandlung zurückgezogen wurden: Wenn ein Patient gegen das Studienmedikationsprotokoll verstößt, wird dies registriert. Alle weiteren Studienverfahren und Messungen werden gemäß dem Studienprotokoll durchgeführt.

Randomisierung, Verblindung und Behandlungszuteilung:

Nach der Aufnahme wird der Patient von der webbasierten Datenbank randomisiert. Der Server der Website wird vom VU University Medical Center betrieben. Geeignete Patienten werden von einem Computer in einem Verhältnis von 1:1 in einem doppelblinden Design der Rivastigmin-Gruppe oder der Placebo-Gruppe randomisiert. Bis die computergestützte Randomisierung voll funktionsfähig ist, werden die Patienten von der Research Nurse oder, in ihrer Abwesenheit, von T.J.M. van Mierlo oder E.M.J. Foncke.

Die Randomisierung erfolgt stratifiziert nach Art des Krankenhauses (Universitätsklinikum versus Nicht-Universitätsklinikum), Alter (unter 65 Jahre oder 65 Jahre und älter) und Krankheitsdauer (10 Jahre) unter Verwendung von variabel permutierten Blöcken. Code-knackende Blätter für den Notfall werden in einem Safe aufbewahrt.

Studienpersonal, Research Nurses, Neurologen und die Patienten sind zu jeder Zeit gegenüber der Behandlungszuteilung verblindet. Alle Daten werden in die zentrale Datenbank eingegeben, bevor die Behandlungscodes gebrochen werden. Der Randomisierungscode kann im Notfall geknackt werden.