Koliiniesteraasi-inhibiittorit, jotka hidastavat visuaalisten hallusinaatioiden etenemistä Parkinsonin taudissa (CHEVAL)

Tutkimus tehdään neljässä alueellisessa opintokeskuksessa: ts. VUmc-AMC Amsterdam, Atrium MC Heerlen, UMC Groningen ja Radboudumc Nijmegen. Jokaisessa alueellisessa opintokeskuksessa on mukana neurologi ja tutkimussairaanhoitaja – joista osa osa-aikaisesti. VUmc-AMC on myös kansallinen koordinointikeskus ja heidän tutkimussairaanhoitajansa on myös valtakunnallinen koepäällikkö.

Koska logistiikka on monimutkaista ja arvioinnit hankalia, on elintärkeää, että tutkijahoitajat tekevät ne osallisuuden helpottamiseksi ja asianmukaisen seuranta-arvioinnin varmistamiseksi. Kaikki tutkimussairaanhoitajat koulutetaan ja tutkitaan vierailujen kaikissa vaiheissa eli tutkimuksen selittämisessä ja kyselylomakkeiden käyttämisessä. Tutkimussairaanhoitajat käyvät kahdentoista kuukauden välein lisäkoulutuksessa pitääkseen asiantuntemuksensa ajan tasalla ja minimoidakseen arvioijien ja arvioijien välisen vaihtelun.

Neljän opintokeskuksen lisäksi noin 30 sairaalaa pyydetään osallistumaan paikalliseksi rekrytointikeskukseksi. Hoitava neurologi rekrytoi tukikelpoiset potilaat näihin rekrytointikeskuksiin säännöllisen poliklinikan seurantakäynnin yhteydessä. Lisäksi hoitava neurologi voi lähettää valitulle ryhmälle mahdollisesti soveltuvia potilaita rekrytointikirjeen potilastiedostojen tai kliinisen tietokannan tietojen perusteella. Rekrytointikirje antaa lyhyen johdannon visuaalisten hallusinaatioiden aiheeseen ja korostaa tähän tutkimukseen osallistumisen tärkeyttä. Kiinnostuneita potilaita kehotetaan ottamaan yhteyttä tutkimussairaanhoitajaan saadakseen lisätietoja tai sopiakseen ajan.

Hoitava neurologi tarkistaa mukaanotto- ja poissulkemiskriteerit. Hän pyytää potilaalta lupaa lähettää yhteystiedot tutkimushoitajalle. Jos potilas on kelvollinen ja suostuu, neurologi täyttää potilaan rekisteröintilomakkeen, jossa on nimi, sukupuoli, syntymäaika, puhelinnumero sekä sisään- ja poissulkemiskriteerit.

Ilmoittautumisen jälkeen tutkimushoitaja ottaa potilaaseen yhteyttä puhelimitse 10 arkipäivän kuluessa. Hän esittelee tutkimuksen potilaalle, kertoo potilaalle tutkimuksen pääpiirteistä ja keskustelee mahdollisista eduista ja haitoista. Hän vastaa kaikkiin tutkimukseen liittyviin lisäkysymyksiin. Jos potilas suostuu, sovitaan aika (käynti 1). Kaikki opintokäynnit tehdään kotona tai alueellisen opintokeskuksen poliklinikalla. Tutkimuslääkkeen määrää osallistuva neurologi yhdessä neljästä alueellisesta tutkimuskeskuksesta.

Vierailun aikana hankitaan 1 tietoinen suostumus. Perustilan ominaisuudet tallennetaan, samoin kuin lääkityshistoria, ensimmäisten PD-oireiden vuosi ja tyyppi (esim. vapina, bradykinesia) ja PD-diagnoosin vuosi. Nykyinen lääkitys merkitään muistiin ja Levodopa Equivalent Daily Dose (LEDD) -annos lasketaan. Näöntarkkuus testataan Snellen-kartan digitaalisella versiolla (iPad).

Vierailun 1 aikana potilaat käyvät läpi useita tutkimussairaanhoitajan arviointeja. Vierailun 1 tai muiden käyntien (2, 3, 4 tai 5) aikana otetaan kaksi 6 ml:n EDTA-verinäytettä DNA-analyysiä varten ja säilytetään tulevaa geneettistä tutkimusta varten; mukaan lukien mahdolliset lääkevasteen geneettiset muuntajat. Vierailun päätteeksi tutkimushoitaja satunnaisoi potilaan keskitetyn verkkopohjaisen tietokoneohjelman avulla. Lääkkeet toimitetaan postitse keskusapteekin kautta koko opintojakson ajan. Hoito tulee aloittaa mahdollisimman pian satunnaistamisen jälkeen ja vähintään 6 viikon kuluessa lähtötilanteen arvioinnista. Tutkimussairaanhoitaja tiedustelee potilaalta saaduista lääkkeistä, lääkkeiden ottamisesta ja sivuvaikutuksista puhelimitse 2, 3, 5, 8 ja 11 viikon hoidon jälkeen. Haastattelut suoritetaan aikataulun mukaan tai mahdollisimman lähellä. Vain puuttuvat haastattelut annoksen korotusvaiheen jälkeen katsotaan protokollarikkomukseksi.

Neljä tarkennettua arviointikäyntiä järjestetään käynnin 1 jälkeen: 6 kuukauden, 12 kuukauden, 18 kuukauden ja 24 kuukauden kuluttua (vierailut 2, 3, 4 ja 5; katso taulukko 1). Vierailut suoritetaan aikataulun mukaan tai mahdollisimman lähellä, mutta vähintään 6 viikon kuluessa suunnitellusta ajankohdasta. Pitkän aikavälin tulosmittaukset eivät todennäköisesti muutu merkittävästi tämän ajanjakson aikana. Tutkimushoitaja toistaa käynnin 1 arvioinnit ja täydentää niitä sivuvaikutusten, (ei-parkinsonin taudin) lääkityksen muutosten ja LEDD-laskelman varalta. Potilaita pyydetään tuomaan jäljellä oleva määrä kapseleita. Nämä lasketaan vaatimustenmukaisuuden mittarina.

Potilaat, jotka ovat suostuneet osallistumaan CHEVAL-lisätutkimukseen, käyvät VU:n yliopistollisen lääketieteellisen keskuksen poliklinikalla suorittamassa ja EEG:n noin 4-6 viikon kuluessa lähtötilanteen arvioinnista ja ennen tutkimuslääkityksen aloittamista. EEG-tallennus toistetaan 6 ja mahdollisuuksien mukaan 12 kuukauden kuluttua. Nauhoitukset valmistuvat aikataulun mukaan tai mahdollisimman lähellä, mutta viimeistään 6 viikon kuluessa suunnitellusta päivämäärästä.

Jos PD-psykoosin (primääritulos) tai PD-dementian (sekundaarinen lopputulos) kriteerit täyttyvät, tutkimuslääkitystä ja arviointijärjestelmää muutetaan. Hoitava neurologi raportoi tapahtumasta paikalliselle tutkimuskoordinaattorille yhdessä neljästä päätutkimuskeskuksesta käyttäen koemutaatiolomaketta. Tämä lomake sisältää päivämäärän ja ensisijaisen tulosmitan; eli UPDRS-1 MDS-pisteet (3 tai 4 hallusinaatiot-kohdassa, mikä osoittaa, että näkemys on menetetty) ja syy tutkimuslääkityksen lopettamiseen (PD-psykoosi tai PD-dementia).

Jos PD-psykoosin tila saavutetaan (ensisijainen päätetapahtuma), kokeellinen hoito rivastigmiinilla tai lumella keskeytetään. Koska kyseessä on lääketieteellinen hätätilanne, tutkimushoitaja suunnittelee seuraavan kliinisen käynnin mahdollisimman pian, mutta ei ennen kuin potilaan tila sallii osallistumisen ja viimeistään 6 viikon kuluttua hoidon päättymisestä. Tämän kliinisen käynnin aikana (käynti '9') tutkimussairaanhoitaja noudattaa samaa protokollaa kuin säännöllisilläkin käynneillä. Suunnitellut käynnit perutaan ensisijaisen päätetapahtuman saavuttamisen jälkeen ja kokeellinen hoito lopetetaan, mutta jos mahdollista, potilaat käydään uudelleen 24 kuukauden kuluttua. Kustannusten mittaamista jatketaan 3 kuukauden välein 24 kuukauden ajan hoidon aloittamisesta.

Jos PD-dementian tila saavutetaan (toissijainen päätetapahtuma), rivastigmiinihoitoa suositellaan voimassa olevien PD-hoitosuositusten mukaisesti. Potilasta neuvotaan lopettamaan sokkoutettujen tutkimuslääkkeiden ottaminen ja aloittamaan hoitavan neurologin määräämän rivastigmiinin käytön. Käyttämällä koemutaatiolomaketta hoitava neurologi voi motivoida päätöksensä siirtyä avoimeen rivastigmiiniin. Turvallisuuden vuoksi uusi annoksen korotusvaihe on tarpeen.

Tärkeiden tapahtumien seurauksista keskustellaan alueellisen tutkimuskeskuksen osallistuvan neurologin ja tarvittaessa kansallisen koordinointikeskuksen projektikoordinaattorin tai projektijohtajan kanssa, jotta voidaan päättää, onko potilaan keskeytettävä tutkimuksesta ja onko viimeinen kliininen käynti. valmistua. Tästä päätöksestä tiedotetaan sekä rekrytointikeskuksen hoitavalle neurologille että osallistuvan keskuksen osallistuvalle neurologille.

Yksittäisten koehenkilöiden peruuttaminen: Koehenkilöt voivat halutessaan poistua tutkimuksesta milloin tahansa mistä tahansa syystä ilman seurauksia. Erityisiä peruutusehtoja ei ole ennalta määritetty. Tutkija voi päättää vetäytyä tutkimuksesta, jos hoitava neurologi viittaa kiireellisiin lääketieteellisiin syihin, jotka edellyttävät potilaan poistamista tutkimuksesta. Koehenkilöt voidaan myös vetää pois protokollarikkomuksista.

Poistettujen potilaiden aineistot säilytetään tutkimustietokannassa analyysin helpottamiseksi aikomus-hoitoperiaatteen mukaisesti.

Yksittäisten aiheiden korvaaminen peruuttamisen jälkeen: Aiheita ei korvata. Pudotus on huomioitu teholaskennassamme. Lisäksi analyysi tehdään aikomus-to-treat -periaatteen mukaisesti.

Hoidosta poistettujen koehenkilöiden seuranta: Jos potilas rikkoo tutkimuslääkitysprotokollaa, tämä rekisteröidään. Kaikki muut tutkimustoimenpiteet ja mittaukset suoritetaan tutkimusprotokollan mukaisesti.

Satunnaistaminen, sokkouttaminen ja hoidon allokointi:

Sisällyttämisen jälkeen potilas satunnaistetaan verkkopohjaisen tietokannan avulla. Sivuston palvelin toimii VU:n yliopistollisen lääketieteellisen keskuksen kautta. Tukikelpoiset potilaat satunnaistetaan tietokoneella suhteessa 1:1 rivastigmiiniryhmään tai lumelääkeryhmään kaksoissokkoutettuna. Kunnes tietokoneistettu satunnaistaminen on täysin toiminnassa, tutkimushoitaja tai hänen poissa ollessaan T.J.M. van Mierlo tai E.M.J. Foncke.

Satunnaistaminen ositetaan sairaalatyypin (University Medical Center vs. Non-University Medical Center), iän (alle 65-vuotiaat tai 65-vuotiaat ja sitä vanhemmat) ja sairauden keston (10 vuotta) mukaan käyttämällä muuttuvia permutoituja lohkoja. Hätäkäyttöön tarkoitetut koodinmurtolevyt säilytetään kassakaapissa.

Tutkimushenkilöstö, tutkimussairaanhoitajat, neurologit ja potilaat ovat jatkuvasti sokeutuneita hoitojakoon. Kaikki tiedot syötetään keskustietokantaan ennen hoitokoodien rikkomista. Satunnaistuskoodi voidaan rikkoa hätätilanteessa.