Inhibitory cholinoesterazy spowalniają postęp halucynacji wzrokowych w chorobie Parkinsona (CHEVAL)

Badanie realizowane jest w czterech regionalnych ośrodkach badawczych: tj. VUmc-AMC Amsterdam, Atrium MC Heerlen, UMC Groningen i Radboudumc Nijmegen. Każdy regionalny ośrodek badawczy ma uczestniczącego neurologa i pielęgniarkę badawczą - z których część pracuje w niepełnym wymiarze godzin. VUmc-AMC jest również krajowym ośrodkiem koordynującym, a pielęgniarka zajmująca się badaniami jest również krajowym kierownikiem badań.

Ponieważ logistyka jest złożona, a oceny uciążliwe, ważne jest, aby pielęgniarki prowadzące badania przeprowadzały je w celu ułatwienia włączenia i zapewnienia odpowiednich ocen następczych. Wszystkie pielęgniarki badawcze zostaną przeszkolone i przebadane pod kątem wykonywania wszystkich aspektów Wizyt, tj. wyjaśnienia badania i korzystania z kwestionariuszy. Co dwanaście miesięcy pielęgniarki biorące udział w badaniach będą przechodzić dodatkowe szkolenia, aby aktualizować swoją wiedzę specjalistyczną i minimalizować zmienność wewnątrz- i międzyosobową.

Oprócz czterech ośrodków badawczych, około 30 szpitali jest zaproszonych do udziału jako lokalne centra rekrutacyjne. Kwalifikujący się pacjenci są rekrutowani przez neurologa prowadzącego leczenie w tych ośrodkach rekrutacyjnych podczas regularnych wizyt kontrolnych w przychodni. Dodatkowo neurolog prowadzący może wysłać list rekrutacyjny do wybranej grupy potencjalnie kwalifikujących się pacjentów na podstawie danych z kartotek pacjentów lub klinicznej bazy danych. List rekrutacyjny zawiera krótkie wprowadzenie na temat halucynacji wzrokowych i podkreśla znaczenie udziału w tym badaniu. Zainteresowanych pacjentów zachęcamy do kontaktu z pielęgniarką badawczą w celu uzyskania informacji lub umówienia się na wizytę.

Neurolog prowadzący leczenie sprawdzi kryteria włączenia i wyłączenia. Prosi pacjenta o zgodę na przesłanie informacji kontaktowych do pielęgniarki badawczej. Jeśli pacjent kwalifikuje się i wyraża zgodę, neurolog wypełni formularz rejestracyjny pacjenta, podając imię i nazwisko, płeć, datę urodzenia, numer telefonu oraz kryteria włączenia i wykluczenia.

Po rejestracji pielęgniarka badawcza skontaktuje się z pacjentem telefonicznie w ciągu 10 dni roboczych. Przedstawi pacjentowi badanie, poinformuje o ogólnym zarysie badania i omówi możliwe korzyści i wady. Odpowie na wszelkie dodatkowe pytania dotyczące badania. Jeśli pacjent wyrazi na to zgodę, zostanie umówiona wizyta (wizyta 1). Wszystkie wizyty studyjne będą odbywać się w domu lub w przychodni regionalnego ośrodka badawczego. Badany lek jest przepisywany przez uczestniczącego neurologa w jednym z czterech regionalnych ośrodków badawczych.

Podczas wizyty 1 zostanie uzyskana świadoma zgoda. Zarejestrowana zostanie charakterystyka wyjściowa, a także historia leczenia, rok i rodzaj pierwszych objawów PD (np. drżenie, spowolnienie ruchowe) i rok rozpoznania chP. Aktualne leki są odnotowywane i obliczana jest ekwiwalentna dzienna dawka lewodopy (LEDD). Ostrość wzroku jest testowana za pomocą cyfrowej wersji tablicy Snellena (iPad).

Podczas wizyty 1 pacjenci zostaną poddani kilku ocenom przeprowadzanym przez pielęgniarkę badawczą. Podczas Wizyty 1 lub innych wizyt (2,3,4 lub 5) zostaną pobrane dwie 6 ml próbki krwi z EDTA do analizy DNA i przechowywane do przyszłych badań genetycznych; w tym możliwe genetyczne modyfikatory odpowiedzi na leki. Na koniec wizyty pielęgniarka przeprowadzająca badania dokona randomizacji pacjenta za pomocą centralnego internetowego programu komputerowego. Leki są wysyłane pocztą przez centralną aptekę przez cały okres studiów. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po randomizacji i co najmniej w ciągu 6 tygodni od oceny początkowej. Pielęgniarka badawcza wypytuje pacjenta telefonicznie o przyjmowane leki, przyjmowane leki i skutki uboczne po 2,3,5,8 i 11 tygodniach leczenia. Rozmowy kwalifikacyjne będą odbywać się zgodnie z harmonogramem lub możliwie jak najbliżej. Jedynie opuszczenie wywiadów po zwiększeniu dawki zostanie uznane za naruszenie protokołu.

Po Wizycie 1 odbędą się cztery określone wizyty oceniające: w wieku 6 miesięcy, 12 miesięcy, 18 miesięcy i 24 miesięcy (odpowiednio Wizyty 2, 3, 4 i 5; patrz tabela 1). Wizyty będą realizowane zgodnie z harmonogramem lub w możliwie najbliższym czasie, ale nie później niż 6 tygodni po planowanym terminie. Jest mało prawdopodobne, aby miary wyniku długoterminowego zmieniły się znacząco w tym okresie. Oceny Wizyty 1 są powtarzane przez pielęgniarkę badawczą i uzupełniane monitorem działań niepożądanych, wszelkich zmian w lekach (nie parkinsonowskich) i obliczaniem LEDD. Pacjenci proszeni są o przyniesienie pozostałej liczby kapsułek. Będą one liczone jako miara zgodności.

Pacjenci, którzy zgodzili się wziąć udział w dodatkowym badaniu CHEVAL-in, odwiedzą ambulatorium VU University Medical Center w celu wykonania EEG w ciągu około 4-6 tygodni po ocenie wyjściowej i przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Zapis EEG zostanie powtórzony po 6 iw miarę możliwości po 12 miesiącach. Nagrania będą realizowane zgodnie z harmonogramem lub w możliwie najbliższym czasie, ale nie później niż w ciągu 6 tygodni od planowanego terminu.

Jeśli spełnione są kryteria psychozy PD (punkt końcowy) lub otępienia PD (punkt końcowy) zmienia się badany lek i schemat oceny. Neurolog prowadzący leczenie zgłasza zdarzenie lokalnemu koordynatorowi badań w jednym z czterech głównych ośrodków badawczych, korzystając z formularza mutacji próbnej. Formularz ten zawiera datę i główną miarę wyniku; to jest wynik UPDRS-1 MDS (3 lub 4 w pozycji halucynacje, co wskazuje na utratę wglądu) oraz powód wycofania badanego leku (psychoza chP lub otępienie chP).

W przypadku osiągnięcia stanu psychozy PD (pierwszorzędowy punkt końcowy) przerywa się eksperymentalne leczenie rywastygminą lub placebo. Ponieważ jest to nagły przypadek medyczny, pielęgniarka badawcza zaplanuje następną wizytę kliniczną tak szybko, jak to możliwe, ale nie wcześniej niż stan pacjenta na to pozwala i nie później niż 6 tygodni od zakończenia leczenia. Podczas tej wizyty klinicznej (wizyta „9”) pielęgniarka badawcza będzie przestrzegać tego samego protokołu, co podczas zwykłych wizyt. Wizyty planowe są odwoływane po osiągnięciu pierwszorzędowego punktu końcowego i przerwaniu leczenia eksperymentalnego, ale jeśli to możliwe, pacjenci są odwiedzani ponownie po 24 miesiącach. Koszty będą nadal mierzone co 3 miesiące do 24 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.

W przypadku osiągnięcia stanu otępienia w chorobie Parkinsona (drugorzędowy punkt końcowy) zaleca się leczenie rywastygminą zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia choroby Parkinsona. Pacjent zostaje poinstruowany, aby przerwał przyjmowanie badanego leku zaślepionego i rozpoczął podawanie rywastygminy przepisanej przez prowadzącego neurologa. Korzystając z formularza próbnej mutacji, prowadzący neurolog może uzasadnić swoją decyzję o przejściu na rywastygminę metodą otwartej próby. Ze względów bezpieczeństwa konieczna jest nowa faza zwiększania dawki.

Konsekwencje każdego ważnego zdarzenia są omawiane z uczestniczącym neurologiem regionalnego ośrodka badawczego oraz w razie potrzeby z koordynatorem projektu lub kierownikiem projektu krajowego ośrodka koordynującego w celu podjęcia decyzji, czy pacjent powinien wycofać się z badania i czy konieczna jest końcowa wizyta kliniczna zostać zakończone. O tej decyzji informuje się zarówno neurologa prowadzącego ośrodek rekrutacyjny, jak i neurologa uczestniczącego w ośrodku uczestniczącym.

Wycofanie się poszczególnych uczestników: Badani mogą opuścić badanie w dowolnym momencie z dowolnego powodu, jeśli chcą, bez żadnych konsekwencji. Konkretne kryteria wycofania nie są z góry określone. Badacz może podjąć decyzję o wycofaniu pacjenta z badania, jeśli prowadzący neurolog wskaże pilne względy medyczne, które powodują konieczność wycofania pacjenta z badania. Tematy mogą być również wycofane w przypadku naruszenia protokołu.

Zbiory danych od wycofanych pacjentów będą przechowywane w bazie danych badania, aby ułatwić analizę zgodnie z zasadą zamiaru leczenia.

Wymiana poszczególnych przedmiotów po wycofaniu: Przedmioty nie zostaną zastąpione. Wypadanie zostało uwzględnione w naszych obliczeniach mocy. Ponadto analiza zostanie przeprowadzona zgodnie z zasadą zamiaru leczenia.

Obserwacja pacjentów wycofanych z leczenia: Jeśli pacjent naruszy protokół badanego leku, zostanie to zarejestrowane. Wszystkie dalsze procedury badawcze i pomiary zostaną przeprowadzone zgodnie z protokołem badania.

Randomizacja, zaślepienie i przydział leczenia:

Po włączeniu pacjent zostanie losowo przydzielony przez internetową bazę danych. Serwer strony będzie działał z Centrum Medycznego Uniwersytetu VU. Kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni przez komputer w stosunku 1: 1 do grupy rywastygminy lub grupy placebo w podwójnie ślepej próbie. Dopóki skomputeryzowana randomizacja nie będzie w pełni operacyjna, pacjenci będą randomizowani przez pielęgniarkę badawczą lub, pod jej nieobecność, przez T.J.M. van Mierlo czy E.M.J. Fonckego.

Randomizacja zostanie podzielona na straty według rodzaju szpitala (Uniwersyteckie Centrum Medyczne kontra Nieuniwersyteckie Centrum Medyczne), wieku (poniżej 65 lat lub 65 lat i więcej) oraz czasu trwania choroby (10 lat) przy użyciu zmiennych permutowanych bloków. Arkusze do łamania szyfrów do użytku w sytuacjach awaryjnych będą przechowywane w sejfie.

Personel naukowy, pielęgniarki badawcze, neurolodzy i pacjenci są przez cały czas zaślepieni co do przydziału leczenia. Wszystkie dane zostaną wprowadzone do centralnej bazy danych przed złamaniem kodów zabiegowych. Kod losowania można złamać w nagłych przypadkach.