Kolinesterasehemmere for langsom progresjon av visuelle hallusinasjoner ved Parkinsons sykdom (CHEVAL)

Studien utføres i fire regionale studiesentre: d.v.s. VUmc-AMC Amsterdam, Atrium MC Heerlen, UMC Groningen og Radboudumc Nijmegen. Hvert regionalt studiesenter har en deltakende nevrolog og vil stasjonere en forskningssykepleier - hvorav noen deltid. VUmc-AMC er også nasjonalt koordinerende senter og deres forskningssykepleier er også nasjonal prøveleder.

Fordi logistikken er kompleks og vurderingene tungvinte, er det viktig at forskningssykepleiere utfører disse for å lette inkludering og for å sikre riktige oppfølgingsvurderinger. Alle forskningssykepleiere vil bli opplært og undersøkt i å utføre alle aspekter av besøkene, det vil si å forklare studien og bruke spørreskjemaene. Hver 12. måned vil forskningssykepleierne følge tilleggsopplæring for å holde sin kompetanse oppdatert og for å minimere variabiliteten mellom bedømmere og mellombedømmere.

I tillegg til de fire studiesentrene anmodes ca. 30 sykehus om å delta som lokalt rekrutteringssenter. Kvalifiserte pasienter rekrutteres av behandlende nevrolog i disse rekrutteringssentrene ved en vanlig oppfølgingstime ved poliklinikken. I tillegg kan behandlende nevrolog sende et rekrutteringsbrev til en utvalgt gruppe potensielt kvalifiserte pasienter basert på data fra pasientfilene eller en klinisk database. Rekrutteringsbrevet vil gi en kort introduksjon om temaet visuelle hallusinasjoner og vil understreke viktigheten av å delta i denne studien. Pasienter som er interessert oppfordres til å kontakte forskningssykepleier for informasjon eller avtale.

Behandlende nevrolog vil sjekke inklusjons- og eksklusjonskriteriene. Han ber pasienten om tillatelse til å sende kontaktinformasjon til forskningssykepleieren. Dersom pasienten er kvalifisert og samtykker, vil nevrolog fylle ut pasientregistreringsskjema med navn, kjønn, fødselsdato, telefonnummer og inn- og eksklusjonskriterier.

Etter registrering vil en forskningssykepleier kontakte pasienten på telefon innen 10 virkedager. Hun vil introdusere studien for pasienten, informere pasienten om den grove oversikten over studien og diskutere mulige fordeler og ulemper. Hun vil svare på eventuelle tilleggsspørsmål om studien. Dersom pasienten samtykker vil det bli avtalt time (besøk 1). Alle studiebesøk vil foregå i hjemmet eller i poliklinikken til det regionale studiesenteret. Studiemedisinen foreskrives av den deltakende nevrologen i et av de fire regionale studiesentrene.

Under besøk vil 1 informert samtykke innhentes. Baseline-karakteristikkene vil bli registrert, så vel som medikamenthistorie, år og type første PD-symptomer (f. tremor, bradykinesi) og år for PD-diagnose. Gjeldende medisinering noteres og Levodopa Equivalent Daily Dose (LEDD) vil bli beregnet. Synsstyrken er testet med en digital versjon av Snellen-diagrammet (iPad).

Under besøk 1 vil pasienter gjennomgå flere vurderinger av forskningssykepleieren. Under besøk 1 eller andre besøk (2,3,4 eller 5) vil to 6 mL EDTA-blodprøver for DNA-analyse bli tatt og lagret for fremtidig genetisk forskning; inkludert mulige genetiske modifikatorer av respons på medisiner. På slutten av besøket vil forskningssykepleieren randomisere pasienten ved hjelp av et sentralt nettbasert dataprogram. Medisiner sendes per post gjennom sentralapotek i hele studieperioden. Behandlingen bør starte så snart som mulig etter randomisering og minst innen 6 uker etter baseline-vurderingen. Forskningssykepleieren forhører pasienten om mottatte medisiner, medisininntak og bivirkninger per telefon etter 2,3,5,8 og 11 ukers behandling. Intervjuene vil bli tatt i henhold til timeplan eller så nært som mulig. Kun manglende intervjuer etter et doseeskaleringstrinn vil bli ansett som et protokollbrudd.

Fire spesifiserte vurderingsbesøk vil finne sted etter besøk 1: ved 6 måneder, 12 måneder, 18 måneder og 24 måneder (henholdsvis besøk 2, 3, 4 og 5; se tabell 1). Besøkene gjennomføres i henhold til tidsplan eller så nært som mulig, men minimum innen 6 uker etter planlagt dato. Det er usannsynlig at de langsiktige utfallsmålene vil endre seg vesentlig innenfor denne tidsperioden. Vurderingene av besøk 1 gjentas av forskningssykepleieren og kompletteres med monitor for bivirkninger, eventuell endring i (ikke-parkinson) medisinering og beregning av LEDD. Pasientene blir bedt om å ta med gjenværende antall kapsler. Disse vil bli regnet som et mål på samsvar.

Pasienter som har sagt ja til å delta i den ekstra CHEVAL-in-studien vil besøke poliklinikken ved VU University Medical Center for å utføre og EEG innen ca. 4-6 uker etter baseline-vurdering og før start på studiemedisinering. EEG-registreringen gjentas etter 6 og om mulig 12 måneder. Opptakene vil bli gjennomført i henhold til tidsplan eller så nært som mulig, men minst innen 6 uker etter planlagt dato.

Dersom kriteriene for PD-psykose (primært utfall) eller PD-demens (sekundært utfall) er oppfylt, endres studiemedisinen og vurderingsordningen. Den behandlende nevrologen rapporterer hendelsen til den lokale forskningskoordinatoren i et av de fire hovedstudiesentrene, ved hjelp av prøvemutasjonsskjemaet. Dette skjemaet inkluderer datoen og det primære utfallsmålet; det er UPDRS-1 MDS-score (3 eller 4 på hallusinasjonselementet, noe som indikerer at innsikt er tapt) og årsaken til tilbaketrekking av studiemedisin (PD-psykose eller PD-demens).

Hvis tilstanden PD-psykose nås (primært endepunkt), seponeres den eksperimentelle behandlingen med rivastigmin eller placebo. Fordi dette er en medisinsk nødsituasjon, vil forskningssykepleieren planlegge neste kliniske besøk så snart som mulig, men ikke før pasientens tilstand tillater deltakelse og senest 6 uker etter avsluttet behandling. Under dette kliniske besøket (besøk '9') vil forskningssykepleieren følge samme protokoll som ved de vanlige besøkene. Planlagte besøk avlyses etter at det primære endepunktet er nådd og eksperimentell behandling avbrytes, men hvis mulig besøkes pasientene en gang til etter 24 måneder. Kostnadene vil fortsatt bli målt hver 3. måned frem til 24 måneder fra behandlingsstart.

Hvis tilstanden PD-demens nås (sekundært endepunkt), anbefales behandling med rivastigmin i henhold til gjeldende retningslinjer for PD-behandling. Pasienten blir bedt om å slutte å ta den blindede studiemedisinen og vil starte med rivastigmin som er foreskrevet av den behandlende nevrologen. Ved å bruke prøvemutasjonsskjemaet kan den behandlende nevrologen motivere sin beslutning om å bytte til åpent rivastigmin. For sikkerhets skyld er en ny doseeskaleringsfase nødvendig.

Konsekvensene av en viktig hendelse diskuteres med deltakende nevrolog ved det regionale studiesenteret og om nødvendig med prosjektkoordinator eller prosjektleder for det nasjonale koordineringssenteret for å avgjøre om en pasient må trekke seg fra studien og om et avsluttende klinisk besøk må bli fullført. Både behandlende nevrolog ved rekrutteringssenteret og deltakende nevrolog ved deltakende senter er informert om denne avgjørelsen.

Tilbaketrekking av enkeltemner: Forsøkspersoner kan forlate studiet når som helst uansett årsak dersom de ønsker det uten konsekvenser. Spesifikke kriterier for uttak er ikke forhåndsdefinert. Utrederen kan beslutte å trekke en forsøksperson fra studien dersom behandlende nevrolog påpeker akutte medisinske årsaker, som gjør det nødvendig å trekke pasienten fra studien. Forsøkspersoner kan også trekkes tilbake ved protokollbrudd.

Datasettene fra uttatte pasienter vil bli oppbevart i studiedatabasen for å lette analyse i henhold til intention-to-treat-prinsippet.

Erstatning av enkeltemner etter uttak: Emner erstattes ikke. Frafall er tatt med i vår effektberegning. I tillegg vil analysen gjøres i henhold til intention-to-treat-prinsippet.

Oppfølging av forsøkspersoner som har trukket seg fra behandling: Dersom en pasient bryter studiens medisineringsprotokoll vil dette bli registrert. Alle videre studieprosedyrer og målinger vil bli utført i henhold til studieprotokollen.

Randomisering, blinding og behandlingstildeling:

Etter inkludering vil pasienten bli randomisert av den nettbaserte databasen. Serveren til nettstedet vil operere fra VU University Medical Center. Kvalifiserte pasienter vil bli randomisert av en datamaskin i forholdet 1:1 til rivastigmingruppen eller placebogruppen i en dobbeltblind design. Inntil den datastyrte randomiseringen er fullt operativ, vil pasientene bli randomisert av forskningssykepleieren eller, i hennes fravær, av T.J.M. van Mierlo eller E.M.J. Foncke.

Randomisering vil bli stratifisert etter type sykehus (University Medical Center versus Non-University Medical Center), alder (under 65 år eller 65 år og eldre), og sykdomsvarighet (10 år) ved bruk av variable permuterte blokker. Kodebrytende ark for nødbruk vil bli oppbevart i en safe.

Studiepersonell, forskningssykepleiere, nevrologer og pasientene er til enhver tid blindet for behandlingstildelingen. Alle data vil bli lagt inn i den sentrale databasen før behandlingskodene brytes. Randomiseringskoden kan brytes i nødstilfeller.