Kolinesterashämmare för långsammare utveckling av visuella hallucinationer vid Parkinsons sjukdom (CHEVAL)

Studien utförs i fyra regionala studiecentra: d.v.s. VUmc-AMC Amsterdam, Atrium MC Heerlen, UMC Groningen och Radboudumc Nijmegen. Varje regionalt studiecentrum har en deltagande neurolog och kommer att stationera en forskningssköterska – varav en del på deltid. VUmc-AMC är också nationellt koordinerande centrum och deras forskningssköterska är också nationell försöksledare.

Eftersom logistiken är komplex och bedömningarna krångliga är det viktigt att forskningssjuksköterskor utför dessa för att underlätta inkludering och för att säkerställa korrekta uppföljningsbedömningar. Alla forskningssjuksköterskor kommer att utbildas och undersökas i att utföra alla aspekter av besöken, det vill säga att förklara studien och använda frågeformulären. Var tolfte månad kommer forskningssjuksköterskorna att följa ytterligare utbildning för att hålla sin expertis uppdaterad och för att minimera variationer mellan bedömare och bedömare.

Utöver de fyra studiecentrumen ombeds cirka 30 sjukhus att delta som lokalt rekryteringscenter. Berättigade patienter rekryteras av den behandlande neurologen i dessa rekryteringscentra vid ett ordinarie uppföljningstillfälle på öppenvårdsmottagningen. Dessutom kan den behandlande neurologen skicka ett rekryteringsbrev till en utvald grupp av potentiellt berättigade patienter baserat på data från patientfilerna eller en klinisk databas. Rekryteringsbrevet kommer att ge en kort introduktion om ämnet visuella hallucinationer och kommer att understryka vikten av att delta i denna studie. Patienter som är intresserade uppmuntras att kontakta forskningssköterskan för information eller för att boka tid.

Den behandlande neurologen kommer att kontrollera inklusions- och exkluderingskriterierna. Han ber patienten om tillåtelse att skicka kontaktuppgifter till forskningssköterskan. Om patienten är behörig och samtycker kommer neurologen att fylla i patientregistreringsformuläret med namn, kön, födelsedatum, telefonnummer samt in- och uteslutningskriterier.

Efter registrering kommer en forskningssköterska att kontakta patienten per telefon inom 10 arbetsdagar. Hon kommer att introducera studien för patienten, informera patienten om studiens översikt och diskutera möjliga fördelar och nackdelar. Hon kommer att svara på eventuella ytterligare frågor om studien. Om patienten samtycker kommer en tid att bokas (besök 1). Alla studiebesök kommer att ske i hemmet eller på det regionala studiecentrets poliklinik. Studieläkemedlet ordineras av den deltagande neurologen i något av de fyra regionala studiecentrumen.

Under besök 1 erhålls informerat samtycke. Baslinjeegenskaperna kommer att registreras, såväl som medicinhistorik, år och typ av första PD-symtom (t. tremor, bradykinesi) och år för PD-diagnos. Aktuell medicinering noteras och Levodopa Equivalent Daily Dose (LEDD) kommer att beräknas. Synskärpan testas med en digital version av Snellen-diagrammet (iPad).

Under besök 1 kommer patienter att genomgå flera bedömningar av forskningssköterskan. Under besök 1 eller andra besök (2,3,4 eller 5) kommer två 6 mL EDTA-blodprover för DNA-analys att tas och lagras för framtida genetisk forskning; inklusive möjliga genetiska modifierare av svar på medicinering. I slutet av besöket kommer forskningssköterskan att randomisera patienten med ett centralt webbaserat datorprogram. Läkemedel skickas med post via ett centralt apotek under hela studietiden. Behandlingen bör påbörjas så snart som möjligt efter randomisering och minst inom 6 veckor efter baslinjebedömningen. Forskningssjuksköterskan förfrågar patienten om mottagen medicin, medicinintag och biverkningar per telefon efter 2,3,5,8 och 11 veckors behandling. Intervjuerna kommer att ske enligt schema eller så nära som möjligt. Endast uteblivna intervjuer efter ett dosökningssteg kommer att betraktas som ett protokollbrott.

Fyra specificerade bedömningsbesök kommer att äga rum efter besök 1: vid 6 månader, 12 månader, 18 månader och 24 månader (besök 2, 3, 4 respektive 5; se tabell 1). Besöken kommer att genomföras enligt schema eller så nära som möjligt, dock senast inom 6 veckor efter planerat datum. De långsiktiga utfallsmåtten kommer sannolikt inte att förändras nämnvärt inom denna tidsperiod. Bedömningarna av Besök 1 upprepas av forskningssköterskan och kompletteras med monitor för biverkningar, eventuell förändring av (icke-parkinson) medicinering och beräkning av LEDD. Patienterna uppmanas att ta med sig det återstående antalet kapslar. Dessa kommer att räknas som ett mått på efterlevnad.

Patienter som har samtyckt till att delta i den ytterligare CHEVAL-in-studien kommer att besöka polikliniken vid VU University Medical Center för att utföra och EEG inom cirka 4-6 veckor efter baslinjebedömningen och före start på studiemedicinering. EEG-registreringen kommer att upprepas efter 6 och om möjligt 12 månader. Inspelningarna kommer att slutföras enligt schema eller så nära som möjligt, dock senast inom 6 veckor efter planerat datum.

Om kriterierna för PD-psykos (primärt utfall) eller PD-demens (sekundärt utfall) är uppfyllda ändras studieläkemedlet och bedömningsschemat. Den behandlande neurologen rapporterar händelsen till den lokala forskningskoordinatorn i ett av de fyra huvudstudiecentrumen, med hjälp av försöksmutationsformuläret. Detta formulär inkluderar datum och det primära utfallsmåttet; det är UPDRS-1 MDS-poängen (3 eller 4 på hallucinationsobjektet, vilket indikerar att insikten är förlorad) och orsaken till att studiemedicinen avbröts (PD-psykos eller PD-demens).

Om tillståndet PD-psykos uppnås (primärt effektmått), avbryts den experimentella behandlingen med rivastigmin eller placebo. Eftersom detta är en medicinsk nödsituation kommer forskningssjuksköterskan att planera nästa kliniska besök så snart som möjligt, men inte innan patientens tillstånd tillåter deltagande och senast 6 veckor efter avslutad behandling. Under detta kliniska besök (besök '9') kommer forskningssköterskan att följa samma protokoll som vid de vanliga besöken. Planerade besök ställs in efter att det primära effektmåttet uppnåtts och experimentell behandling avbryts, men om möjligt besöks patienterna en gång till efter 24 månader. Kostnaderna kommer att fortsätta att mätas var tredje månad fram till 24 månader från behandlingsstart.

Om tillståndet PD-demens uppnås (sekundärt effektmått), rekommenderas behandling med rivastigmin enligt gällande riktlinjer för PD-behandling. Patienten instrueras att sluta ta den blindade studiemedicinen och kommer att börja med rivastigmin som ordinerats av den behandlande neurologen. Med hjälp av försöksmutationsformuläret kan den behandlande neurologen motivera sitt beslut att byta till öppen rivastigmin. För säkerhets skull är en ny dosökningsfas nödvändig.

Konsekvenserna av en viktig händelse diskuteras med den deltagande neurologen vid det regionala studiecentret och vid behov med projektkoordinatorn eller projektledaren för det nationella samordningscentret för att besluta om en patient behöver dra sig ur studien och om ett slutligt kliniskt besök måste bli komplett. Både den behandlande neurologen på rekryteringscentret och den deltagande neurologen på det deltagande centret informeras om detta beslut.

Återkallande av enskilda försökspersoner: Försökspersoner kan lämna studien när som helst av vilken anledning som helst om de önskar göra det utan några konsekvenser. Specifika kriterier för uttag är inte fördefinierade. Utredaren kan besluta att dra en försöksperson ur studien om den behandlande neurologen påpekar akuta medicinska skäl som gör det nödvändigt att dra patienten ur studien. Försökspersoner kan också dras tillbaka vid protokollöverträdelser.

Datauppsättningarna från tillbakadragna patienter kommer att förvaras i studiedatabasen för att underlätta analys enligt intention-to-treat-principen.

Ersättning av enskilda ämnen efter tillbakadragande: Ämnen kommer inte att ersättas. Bortfall har tagits med i vår effektberäkning. Dessutom kommer analysen att göras enligt intention-to-treat-principen.

Uppföljning av patienter som tagits ur behandling: Om en patient bryter mot studiens läkemedelsprotokoll kommer detta att registreras. Alla ytterligare studieprocedurer och mätningar kommer att utföras enligt studieprotokollet.

Randomisering, blindning och behandlingsallokering:

Efter inkluderingen kommer patienten att randomiseras av den webbaserade databasen. Webbplatsens server kommer att fungera från VU University Medical Center. Berättigade patienter kommer att randomiseras av en dator i förhållandet 1:1 till rivastigmingruppen eller placebogruppen i en dubbelblind design. Tills den datoriserade randomiseringen är fullt fungerande kommer patienter att randomiseras av forskningssköterskan eller, i hennes frånvaro, av T.J.M. van Mierlo eller E.M.J. Foncke.

Randomisering kommer att stratifieras efter typ av sjukhus (University Medical Center kontra Non-University Medical Center), ålder (under 65 år eller 65 år och äldre) och sjukdomslängd (10 år) med hjälp av variabla permuterade block. Kodbrytande ark för akut användning kommer att förvaras i ett kassaskåp.

Studiepersonal, forskningssjuksköterskor, neurologer och patienter är hela tiden blinda för behandlingsfördelningen. All data kommer att läggas in i den centrala databasen innan behandlingskoderna bryts. Randomiseringskoden kan brytas i händelse av en nödsituation.