Inhibitory cholinesterázy zpomalující progresi zrakových halucinací u Parkinsonovy choroby (CHEVAL)

Studie se provádí ve čtyřech krajských studijních centrech: tzn. VUmc-AMC Amsterdam, Atrium MC Heerlen, UMC Groningen a Radboudumc Nijmegen. Každé regionální studijní centrum má zúčastněného neurologa a umístí výzkumnou sestru – z toho některé na částečný úvazek. VUmc-AMC je také národním koordinačním centrem a jejich výzkumná sestra je také národní manažerkou hodnocení.

Vzhledem k tomu, že logistika je složitá a hodnocení jsou těžkopádná, je životně důležité, aby je prováděly výzkumné sestry, aby se usnadnilo začlenění a zajistila se správná následná hodnocení. Všechny výzkumné sestry budou vyškoleny a vyšetřeny v provádění všech aspektů návštěv, tj. ve vysvětlování studie a používání dotazníků. Každých dvanáct měsíců absolvují výzkumné sestry další školení, aby udržely své odborné znalosti aktuální a minimalizovaly variabilitu mezi jednotlivými hodnotiteli a mezi nimi.

Kromě čtyř studijních center je požádáno o účast přibližně 30 nemocnic jako místní náborové centrum. Vhodní pacienti jsou přijímáni ošetřujícím neurologem v těchto náborových centrech při pravidelné kontrole na ambulanci. Kromě toho může ošetřující neurolog poslat náborový dopis vybrané skupině potenciálně způsobilých pacientů na základě údajů ze spisů pacientů nebo klinické databáze. Náborový dopis poskytne krátký úvod k tématu zrakových halucinací a podtrhne důležitost účasti na této studii. Pacientům, kteří mají zájem, doporučujeme, aby kontaktovali výzkumnou sestru pro informace nebo si domluvili schůzku.

Ošetřující neurolog zkontroluje kritéria zařazení a vyloučení. Požádá pacienta o povolení poslat kontaktní údaje výzkumné sestře. Pokud je pacient způsobilý a souhlasí, neurolog vyplní registrační formulář pacienta se jménem, ​​pohlavím, datem narození, telefonním číslem a kritérii pro přijetí a vyloučení.

Po registraci bude výzkumná sestra pacienta do 10 pracovních dnů telefonicky kontaktovat. Seznámí pacienta se studií, informuje pacienta o hrubých obrysech studie a prodiskutuje možné výhody a nevýhody. Odpoví na případné doplňující dotazy ke studiu. Pokud pacient souhlasí, bude mu domluvena schůzka (návštěva 1). Všechny studijní pobyty budou probíhat doma nebo v ambulanci krajského studijního centra. Studovanou medikaci předepisuje zúčastněný neurolog v jednom ze čtyř regionálních studijních center.

Během návštěvy 1 bude získán informovaný souhlas. Zaznamenají se základní charakteristiky a také historie léčby, rok a typ prvních příznaků PD (např. třes, bradykineze) a rok diagnózy PD. Zaznamená se aktuální medikace a vypočítá se ekvivalentní denní dávka levodopy (LEDD). Zraková ostrost je testována pomocí digitální verze Snellenovy tabulky (iPad).

Během návštěvy 1 pacienti podstoupí několik vyšetření výzkumnou sestrou. Během návštěvy 1 nebo jakékoli jiné návštěvy (2, 3, 4 nebo 5) budou odebrány dva 6ml vzorky krve EDTA pro analýzu DNA a uloženy pro budoucí genetický výzkum; včetně možných genetických modifikátorů odpovědi na léky. Na konci návštěvy výzkumná sestra randomizuje pacienta pomocí centrálního webového počítačového programu. Léky jsou zasílány poštou prostřednictvím centrální lékárny po celou dobu studia. Léčba by měla být zahájena co nejdříve po randomizaci a nejméně do 6 týdnů po základním hodnocení. Výzkumná sestra se pacienta po 2, 3, 5, 8 a 11 týdnech léčby telefonicky dotáže na přijaté léky, příjem léků a vedlejší účinky. Pohovory budou probíhat podle harmonogramu nebo co nejblíže. Pouze chybějící rozhovory po kroku eskalace dávky budou považovány za porušení protokolu.

Po návštěvě 1 proběhnou čtyři specifikované hodnotící návštěvy: po 6 měsících, 12 měsících, 18 měsících a 24 měsících (respektive návštěvy 2, 3, 4 a 5; viz tabulka 1). Návštěvy budou ukončeny dle harmonogramu nebo co nejblíže, nejpozději však do 6 týdnů po plánovaném termínu. Je nepravděpodobné, že by se v tomto časovém období ukazatele dlouhodobých výsledků významně změnily. Hodnocení návštěvy 1 opakuje výzkumná sestra a je doplněno monitorem pro nežádoucí účinky, jakoukoli změnu (neparkinsonské) medikace a výpočet LEDD. Pacienty žádáme, aby si přinesli zbývající počet kapslí. Ty budou počítány jako míra souladu.

Pacienti, kteří souhlasili s účastí v dodatečné studii CHEVAL-in, navštíví ambulanci VU University Medical Center, aby provedli a EEG provedli přibližně 4-6 týdnů po základním hodnocení a před zahájením studijní medikace. Záznam EEG se bude opakovat po 6 a pokud možno po 12 měsících. Nahrávky budou dokončeny podle harmonogramu nebo co nejblíže, nejpozději však do 6 týdnů po plánovaném termínu.

Pokud jsou splněna kritéria pro PD psychózu (primární výsledek) nebo PD demenci (sekundární výsledek), studijní medikace a schéma hodnocení se změní. Ošetřující neurolog hlásí událost místnímu koordinátorovi výzkumu v jednom ze čtyř hlavních studijních center pomocí formuláře zkušební mutace. Tento formulář obsahuje datum a primární měřítko výsledku; to je skóre UPDRS-1 MDS (3 nebo 4 na položce halucinace, což naznačuje, že vhled je ztracen) a důvod vysazení studované medikace (PD psychóza nebo PD demence).

Pokud je dosaženo stavu PD psychózy (primární cíl), je experimentální léčba rivastigminem nebo placebem přerušena. Protože se jedná o lékařskou pohotovost, výzkumná sestra naplánuje další klinickou návštěvu co nejdříve, ale ne dříve, než stav subjektu dovolí účast, a ne později než 6 týdnů od ukončení léčby. Během této klinické návštěvy (návštěva '9') bude výzkumná sestra postupovat podle stejného protokolu jako při pravidelných návštěvách. Plánované návštěvy jsou zrušeny po dosažení primárního cílového bodu a experimentální léčba je přerušena, ale pokud je to možné, jsou pacienti navštěvováni ještě jednou po 24 měsících. Náklady budou nadále měřeny každé 3 měsíce až do 24 měsíců od zahájení léčby.

Pokud je dosaženo stavu PD demence (sekundární cílový bod), doporučuje se léčba rivastigminem podle aktuálních pokynů pro léčbu PD. Pacient je poučen, aby přestal užívat zaslepený studovaný lék a začal užívat rivastigmin, který mu předepsal ošetřující neurolog. Pomocí zkušební mutační formy může ošetřující neurolog motivovat své rozhodnutí přejít na otevřenou léčbu rivastigminem. Pro bezpečnost je nezbytná nová fáze zvyšování dávky.

Důsledky jakékoli důležité události jsou prodiskutovány se zúčastněným neurologem regionálního studijního centra a v případě potřeby s koordinátorem projektu nebo vedoucím projektu národního koordinačního centra, aby se rozhodlo, zda pacient musí odstoupit ze studie a zda je nutné provést závěrečnou klinickou návštěvu být dokončena. O tomto rozhodnutí je informován jak ošetřující neurolog náborového centra, tak zúčastněný neurolog zúčastněného centra.

Odstoupení jednotlivých subjektů: Subjekty mohou kdykoli z jakéhokoli důvodu opustit studii, pokud si to přejí bez jakýchkoli následků. Specifická kritéria pro odstoupení nejsou předem definována. Zkoušející může rozhodnout o stažení subjektu ze studie, pokud ošetřující neurolog upozorní na naléhavé zdravotní důvody, které vyžadují stažení pacienta ze studie. Subjekty mohou být také odvolány v případě porušení protokolu.

Soubory dat od vyřazených pacientů budou uchovávány v databázi studie, aby se usnadnila analýza podle principu léčby.

Výměna jednotlivých předmětů po odstoupení: Předměty nebudou nahrazovány. Výpadek byl započítán do našeho výpočtu výkonu. Navíc bude analýza provedena podle principu záměrné léčby.

Sledování subjektů vyřazených z léčby: Pokud pacient poruší protokol studijní medikace, bude to zaregistrováno. Všechny další studijní postupy a měření budou prováděny podle protokolu studie.

Randomizace, zaslepení a alokace léčby:

Po zařazení bude pacient randomizován pomocí webové databáze. Server webu bude fungovat z Univerzitního zdravotnického centra VU. Vhodní pacienti budou randomizováni počítačem v poměru 1:1 do skupiny s rivastigminem nebo do skupiny s placebem ve dvojitě zaslepeném provedení. Dokud nebude počítačová randomizace plně funkční, budou pacienti randomizováni výzkumnou sestrou nebo v její nepřítomnosti T.J.M. van Mierlo nebo E.M.J. Foncke.

Randomizace bude stratifikována podle typu nemocnice (Univerzitní lékařské centrum versus neuniverzitní lékařské centrum), věku (méně než 65 let nebo 65 let a více) a trvání onemocnění (10 let) pomocí variabilních permutovaných bloků. Listy pro prolomení kódu pro nouzové použití budou uloženy v trezoru.

Personál studie, výzkumné sestry, neurologové a pacienti jsou vždy zaslepeni, pokud jde o přidělení léčby. Před porušením kódů ošetření budou všechna data vložena do centrální databáze. Randomizační kód lze v případě nouze prolomit.