Kolinészteráz-gátlók, amelyek lassítják a vizuális hallucinációk előrehaladását Parkinson-kórban (CHEVAL)

A vizsgálatot négy regionális tanulmányi központban végzik: i.e. VUmc-AMC Amsterdam, Atrium MC Heerlen, UMC Groningen és Radboudumc Nijmegen. Minden regionális tanulmányi központban van egy részt vevő neurológus, és egy kutatónővért helyez ki – ebből néhány részmunkaidős. A VUmc-AMC egyben országos koordinációs központ, kutatónővérük pedig országos vizsgálatvezető.

Mivel a logisztika összetett és az értékelések nehézkesek, létfontosságú, hogy a kutatónővérek végezzék el ezeket a befogadás elősegítése és a megfelelő nyomon követési értékelések biztosítása érdekében. Valamennyi kutatónővér képzésben és vizsgálaton fog részesülni a látogatások minden aspektusában, azaz a vizsgálat elmagyarázásában és a kérdőívek használatában. A kutató ápolónők tizenkét havonta további képzésen vesznek részt, hogy szakértelmüket naprakészen tartsák, és minimalizálják az értékelőn belüli és az értékelők közötti változékonyságot.

A négy tanulmányi központon kívül körülbelül 30 kórházat kérnek fel helyi toborzási központként. A jogosult betegeket a kezelő neurológus veszi fel ezekbe a felvételi központokba a járóbeteg-klinika rendszeres utóvizsgálata során. Ezenkívül a kezelő neurológus toborzó levelet küldhet a potenciálisan alkalmas betegek kiválasztott csoportjának a betegállományból vagy egy klinikai adatbázisból származó adatok alapján. A felvételi levél rövid bevezetőt ad a vizuális hallucinációk témájában, és kiemeli a tanulmányban való részvétel fontosságát. Az érdeklődő betegek tájékoztatásért vagy időpont egyeztetésért forduljanak a kutatónővérhez.

A kezelő neurológus ellenőrzi a felvételi és kizárási kritériumokat. Engedélyt kér a pácienstől, hogy a kutatónővérnek elküldhesse elérhetőségét. Ha a beteg jogosult és beleegyezik, a neurológus kitölti a betegnyilvántartási lapot a név, nem, születési idő, telefonszám, valamint a felvételi és kizárási kritériumok megadásával.

A regisztrációt követően kutatónővér 10 munkanapon belül telefonon felveszi a kapcsolatot a beteggel. Bemutatja a betegnek a vizsgálatot, tájékoztatja a pácienst a vizsgálat vázlatáról, és megvitatja a lehetséges előnyöket és hátrányokat. Minden további kérdésre válaszol a vizsgálattal kapcsolatban. Ha a beteg beleegyezik, időpontot egyeztetnek (1. vizit). Minden tanulmányi látogatásra otthon vagy a regionális tanulmányi központ ambulanciáján kerül sor. A vizsgálati gyógyszert a résztvevő neurológus írja fel a négy regionális tanulmányi központ egyikében.

Az 1. látogatás során tájékozott hozzájárulást kell kérni. A rendszer rögzíti az alapjellemzőket, valamint a gyógyszeres kezelés történetét, az első PD-tünetek évét és típusát (pl. tremor, bradykinesia) és a PD diagnózis éve. A rendszer feljegyzi az aktuális gyógyszeres kezelést, és kiszámítja a Levodopa-egyenérték napi dózist (LEDD). A látásélességet a Snellen-diagram digitális változatával (iPad) tesztelik.

Az 1. vizit során a betegeket a kutatónővér több alkalommal is megvizsgálja. Az 1. látogatás vagy bármely más látogatás (2, 3, 4 vagy 5) során két 6 ml-es EDTA vérmintát vesznek DNS-elemzés céljából, és tárolják a jövőbeni genetikai kutatások céljából; beleértve a gyógyszeres válasz lehetséges genetikai módosítóit. A vizit végén a kutatónővér randomizálja a pácienst egy központi web alapú számítógépes programmal. A gyógyszert postai úton, egy központi gyógyszertáron keresztül juttatják el a teljes tanulmányi időszak alatt. A kezelést a lehető leghamarabb el kell kezdeni a randomizációt követően, de legalább 6 héten belül az alapállapot-értékelést követően. A kutatónővér 2, 3, 5, 8 és 11 hetes kezelés után telefonon érdeklődik a betegtől a kapott gyógyszerről, a gyógyszerbevitelről és a mellékhatásokról. Az interjúk az ütemterv szerint vagy a lehető legközelebb zajlanak. Csak a dózisemelési lépést követően hiányzó interjúk minősülnek protokollsértésnek.

Négy meghatározott értékelő látogatásra kerül sor az 1. látogatás után: 6 hónapos, 12 hónapos, 18 hónapos és 24 hónapos korban (a 2., 3., 4. és 5. látogatás; lásd az 1. táblázatot). A látogatások az ütemterv szerint vagy a lehető legközelebb, de legkésőbb a tervezett időponttól számított 6 héten belül megtörténnek. A hosszú távú eredménymutatók valószínűleg nem változnak jelentősen ezen az időn belül. Az 1. látogatás értékelését a kutatónővér megismétli, és kiegészíti a mellékhatások monitorozásával, a (nem parkinson-kóros) gyógyszeres kezelés változásaival és a LEDD kiszámításával. Kérjük a betegeket, hogy hozzák magukkal a fennmaradó számú kapszulát. Ezek a megfelelés mértékének számítanak.

Azok a betegek, akik beleegyeztek, hogy részt vegyenek a további CHEVAL-in vizsgálatban, felkeresik a VU Egyetemi Orvosi Központ járóbeteg-klinikáját, hogy végezzenek EEG-t az alapállapot-értékelést követő körülbelül 4-6 héten belül, és a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt. Az EEG felvételt 6 és lehetőség szerint 12 hónap elteltével megismétlik. A felvételek az ütemterv szerint vagy a lehető legközelebb, de legkésőbb a tervezett időpontot követő 6 héten belül elkészülnek.

Ha a PD pszichózis (elsődleges kimenetel) vagy PD demencia (másodlagos kimenetel) kritériumai teljesülnek, a vizsgálati gyógyszert és az értékelési sémát módosítják. A kezelő neurológus a próbamutációs űrlap segítségével jelenti az eseményt a helyi kutatási koordinátornak a négy fő vizsgálati központ egyikében. Ez az űrlap tartalmazza a dátumot és az elsődleges eredmény mértékét; vagyis az UPDRS-1 MDS pontszám (3 vagy 4 a hallucinációk tételnél, ami azt jelzi, hogy a belátás elveszett) és a vizsgálati gyógyszeres kezelés megvonásának oka (PD pszichózis vagy PD demencia).

Ha elérjük a PD pszichózis állapotát (elsődleges végpont), a rivasztigminnel vagy placebóval végzett kísérleti kezelést leállítjuk. Mivel orvosi vészhelyzetről van szó, a kutatónővér a lehető leghamarabb megtervezi a következő klinikai látogatást, de legkésőbb azelőtt, hogy az alany állapota lehetővé teszi a részvételt, és legkésőbb a kezelés végétől számított 6 héten belül. Ezen klinikai vizit (9. vizit) során a kutatónővér ugyanazt a protokollt fogja követni, mint a szokásos viziteknél. A tervezett látogatásokat az elsődleges végpont elérése után lemondják, és a kísérleti kezelést leállítják, de lehetőség szerint 24 hónap elteltével még egyszer meglátogatják a betegeket. A költségek mérése továbbra is 3 havonta történik a kezelés kezdetétől számított 24 hónapig.

Ha a PD demencia állapotát elérik (másodlagos végpont), a rivasztigmin kezelés javasolt a jelenlegi PD kezelési irányelvek szerint. A beteget utasítják, hogy hagyja abba a vak vizsgálati gyógyszer szedését, és kezdje el a kezelő neurológus által felírt rivasztigmint. A próbamutációs forma használatával a kezelő neurológus motiválhatja döntését, hogy nyílt rivasztigminre váltson. A biztonság érdekében új dózisemelési fázisra van szükség.

Bármely fontos esemény következményeit megvitatják a regionális tanulmányi központ résztvevő neurológusával és szükség esetén a nemzeti koordinációs központ projektkoordinátorával vagy projektvezetőjével, hogy eldöntsék, ki kell-e vonni a beteget a vizsgálatból, és szükséges-e az utolsó klinikai látogatás. be kell fejezni. Erről a döntésről mind a toborzási központ kezelő neurológusa, mind a résztvevő központ résztvevő neurológusa értesül.

Egyedi alanyok visszavonása: Az alanyok bármikor, bármilyen okból kiléphetnek a vizsgálatból, ha ezt kívánják, minden következmény nélkül. A visszavonás konkrét kritériumai nincsenek előre meghatározva. A vizsgáló dönthet úgy, hogy egy alanyt kivon a vizsgálatból, ha a kezelő neurológus olyan sürgős egészségügyi okokra mutat rá, amelyek szükségessé teszik a beteg vizsgálatból való visszavonását. Az alanyok protokollsértés esetén is visszavonhatók.

A kivont betegek adatsorait a vizsgálati adatbázisban tároljuk a kezelési szándék elvének megfelelő elemzés megkönnyítése érdekében.

Egyedi tantárgyak pótlása visszavonás után: A tantárgyak pótlása nem történik meg. Teljesítményszámításunkban a kiesést figyelembe vettük. Ezenkívül az elemzés a kezelési szándék elve szerint történik.

A kezelésből kivont alanyok nyomon követése: Ha egy beteg megsérti a vizsgálati gyógyszeres protokollt, akkor ezt nyilvántartásba veszik. Minden további vizsgálati eljárás és mérés a vizsgálati protokoll szerint történik.

Randomizálás, vakítás és kezelések elosztása:

A felvételt követően a pácienst a web alapú adatbázis véletlenszerűen választja ki. A weboldal szervere a VU Egyetemi Egészségügyi Központból fog működni. A jogosult betegeket egy számítógép véletlenszerűen besorolja 1:1 arányban a rivasztigmin csoportba vagy a placebo csoportba kettős vak elrendezésben. Amíg a számítógépes randomizálás teljesen működőképes nem lesz, a betegeket a kutatónővér vagy távollétében T.J.M. van Mierlo vagy E.M.J. Foncke.

A véletlenszerű besorolást a kórház típusa (egyetemi orvosi központ és nem egyetemi egészségügyi központ), kor (65 év alatti vagy 65 éves vagy idősebb) és betegség időtartama (10 év) szerint rétegzik, változó permutált blokkok segítségével. A vészhelyzeti használatra szolgáló kódtörő lapokat széfben tárolják.

A vizsgáló személyzet, a kutatónővérek, a neurológusok és a betegek mindig vakok a kezelés kiosztására. A kezelési kódok feltörése előtt minden adat bekerül a központi adatbázisba. A randomizációs kód vészhelyzet esetén feltörhető.