Ингибиторы холинэстеразы для замедления прогрессирования зрительных галлюцинаций при болезни Паркинсона (CHEVAL)

Исследование проводится в четырех региональных учебных центрах: т.е. VUmc-AMC Amsterdam, Atrium MC Heerlen, UMC Groningen en Radboudumc Nijmegen. В каждом региональном учебном центре есть участвующий невролог и медсестра-исследователь, некоторые из которых работают неполный рабочий день. VUmc-AMC также является национальным координационным центром, а их медсестра-исследователь также является национальным руководителем испытаний.

Поскольку логистика сложна, а оценки громоздки, жизненно важно, чтобы медсестры-исследователи выполняли их, чтобы облегчить включение и обеспечить надлежащие последующие оценки. Все медсестры-исследователи будут обучены и проверены на выполнение всех аспектов визитов, т. е. объяснение исследования и использование вопросников. Каждые двенадцать месяцев медсестры-исследователи будут проходить дополнительное обучение, чтобы поддерживать свой опыт в актуальном состоянии и сводить к минимуму внутриэкспертную и межэкспертную изменчивость.

В дополнение к четырем исследовательским центрам, примерно 30 больницам предлагается участвовать в качестве местных центров набора. Подходящие пациенты набираются лечащим неврологом в этих центрах набора во время регулярного последующего приема в амбулаторной клинике. Кроме того, лечащий невролог может отправить письмо о наборе выбранной группе потенциально подходящих пациентов на основе данных из карт пациентов или клинической базы данных. В письме о наборе будет дано краткое введение в тему зрительных галлюцинаций и подчеркнута важность участия в этом исследовании. Заинтересованным пациентам предлагается связаться с медсестрой-исследователем для получения информации или записаться на прием.

Лечащий невролог проверит критерии включения и исключения. Он просит у пациента разрешения отправить контактную информацию исследовательской медсестре. Если пациент имеет право и соглашается, невролог заполнит регистрационную форму пациента, указав имя, пол, дату рождения, номер телефона и критерии включения и исключения.

После регистрации исследовательская медсестра свяжется с пациентом по телефону в течение 10 рабочих дней. Она ознакомит пациента с исследованием, проинформирует пациента об общей схеме исследования и обсудит возможные преимущества и недостатки. Она ответит на любой дополнительный вопрос об исследовании. Если пациент согласен, будет назначена встреча (посещение 1). Все ознакомительные визиты будут проходить на дому или в поликлинике областного учебного центра. Исследуемый препарат назначается участвующим неврологом в одном из четырех региональных исследовательских центров.

Во время визита 1 будет получено информированное согласие. Будут записаны исходные характеристики, а также история приема лекарств, год и тип первых симптомов БП (например, тремор, брадикинезия) и год постановки диагноза БП. Отмечается текущее лекарство, и будет рассчитана эквивалентная суточная доза леводопы (LEDD). Остроту зрения проверяют с помощью цифровой версии таблицы Снеллена (iPad).

Во время визита 1 медсестра-исследователь проведет несколько обследований пациентов. Во время посещения 1 или любых других посещений (2, 3, 4 или 5) будут взяты два образца крови с ЭДТА по 6 мл для анализа ДНК, которые будут сохранены для будущих генетических исследований; включая возможные генетические модификаторы реакции на лекарства. В конце визита медсестра-исследователь рандомизирует пациента с помощью центральной компьютерной программы на базе Интернета. Лекарства отправляются по почте через центральную аптеку в течение всего периода обучения. Лечение следует начинать как можно раньше после рандомизации и по крайней мере в течение 6 недель после исходной оценки. Медсестра-исследователь опрашивает пациента о принимаемых лекарствах, приеме лекарств и побочных эффектах по телефону через 2, 3, 5, 8 и 11 недель лечения. Интервью будут проводиться в соответствии с графиком или как можно ближе. Нарушением протокола будет считаться только отсутствие интервью после этапа повышения дозы.

Четыре указанных визита для оценки будут проведены после визита 1: в 6 месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев и 24 месяца (соответственно, визиты 2, 3, 4 и 5; см. таблицу 1). Визиты будут завершены в соответствии с графиком или как можно ближе, но не позднее, чем через 6 недель после запланированной даты. Показатели долгосрочных результатов вряд ли существенно изменятся в течение этого периода времени. Оценки визита 1 повторяются медсестрой-исследователем и дополняются мониторингом побочных эффектов, любых изменений в (непаркинсонических) лекарствах и расчетом LEDD. Пациентов просят принести оставшееся количество капсул. Они будут считаться мерой соответствия.

Пациенты, давшие согласие на участие в дополнительном исследовании CHEVAL-in, будут посещать амбулаторную клинику Медицинского центра Университета VU для выполнения и ЭЭГ в течение примерно 4-6 недель после исходной оценки и до начала приема исследуемого препарата. Запись ЭЭГ будет повторена через 6 и, если возможно, 12 месяцев. Запись будет завершена в соответствии с графиком или как можно ближе, но не позднее, чем через 6 недель после запланированной даты.

Если критерии психоза БП (первичный результат) или деменции БП (вторичный результат) соблюдены, исследуемый препарат и схема оценки изменяются. Лечащий невролог сообщает о событии местному координатору исследований в одном из четырех основных исследовательских центров, используя форму пробной мутации. Эта форма включает дату и первичную меру результата; это оценка MDS по шкале UPDRS-1 (3 или 4 балла по пункту галлюцинации, что указывает на потерю понимания) и причина отмены исследуемого препарата (психоз или деменция при БП).

Если достигается состояние БП психоза (первичная конечная точка), экспериментальное лечение ривастигмином или плацебо прекращают. Поскольку это неотложная медицинская помощь, медсестра-исследователь запланирует следующий клинический визит как можно скорее, но не раньше, чем состояние субъекта позволит принять участие, и не позднее, чем через 6 недель после окончания лечения. Во время этого клинического посещения (посещение «9») медсестра-исследователь будет следовать тому же протоколу, что и при обычных посещениях. Запланированные визиты отменяются после достижения первичной конечной точки и прекращения экспериментального лечения, но, если возможно, пациентов посещают еще раз через 24 месяца. Затраты будут продолжать измеряться каждые 3 месяца до 24 месяцев с начала лечения.

Если достигнуто состояние деменции при БП (вторичная конечная точка), рекомендуется лечение ривастигмином в соответствии с текущими рекомендациями по лечению БП. Пациента проинструктировали прекратить прием исследуемого препарата вслепую и начать прием ривастигмина, назначенного лечащим неврологом. Используя пробную мутационную форму, лечащий невролог может обосновать свое решение перейти на открытый ривастигмин. В целях безопасности необходима новая фаза повышения дозы.

Последствия любого важного события обсуждаются с участвующим неврологом регионального исследовательского центра и, при необходимости, с координатором проекта или руководителем проекта национального координационного центра, чтобы решить, должен ли пациент выйти из исследования и должен ли последний клинический визит. быть завершен. Об этом решении информируются как лечащий невролог рекрутингового центра, так и участвующий невролог участвующего центра.

Выход отдельных субъектов: Субъекты могут покинуть исследование в любое время по любой причине, если они желают сделать это без каких-либо последствий. Конкретные критерии для отмены заранее не определены. Исследователь может принять решение об исключении пациента из исследования, если лечащий невролог укажет на неотложные медицинские причины, обусловливающие необходимость исключения пациента из исследования. Субъекты также могут быть отозваны в случае нарушения протокола.

Наборы данных от исключенных пациентов будут храниться в базе данных исследования, чтобы облегчить анализ в соответствии с принципом намерения лечить.

Замена отдельных предметов после выхода: Субъекты не будут заменены. Выпадение было учтено в нашем расчете мощности. При этом анализ будет проводиться по принципу намерения лечить.

Последующее наблюдение за субъектами, прекратившими лечение: если пациент нарушает протокол исследуемого препарата, это будет зарегистрировано. Все дальнейшие процедуры исследования и измерения будут проводиться в соответствии с протоколом исследования.

Рандомизация, ослепление и распределение лечения:

После включения пациент будет рандомизирован по базе данных в Интернете. Сервер веб-сайта будет работать из Медицинского центра Университета VU. Подходящие пациенты будут рандомизированы с помощью компьютера в соотношении 1:1 в группу ривастигмина или группу плацебо по двойному слепому дизайну. До тех пор, пока компьютеризированная рандомизация не станет полностью функциональной, пациенты будут рандомизированы медсестрой-исследователем или, в ее отсутствие, Т.Дж.М. ван Мирло или E.M.J. Фонке.

Рандомизация будет стратифицирована по типу больницы (университетский медицинский центр по сравнению с неуниверситетским медицинским центром), возрасту (младше 65 лет или 65 лет и старше) и продолжительности заболевания (10 лет) с использованием переменных переставленных блоков. Листы для взлома кодов для экстренного использования будут храниться в сейфе.

Исследовательский персонал, медсестры-исследователи, неврологи и пациенты всегда не осведомлены о распределении лечения. Все данные будут внесены в центральную базу данных до того, как коды лечения будут взломаны. Код рандомизации может быть взломан в случае чрезвычайной ситуации.