Inhibidores de la colinesterasa para retardar la progresión de las alucinaciones visuales en la enfermedad de Parkinson (CHEVAL)

El estudio se realiza en cuatro centros regionales de estudio: es decir, VUmc-AMC Ámsterdam, Atrium MC Heerlen, UMC Groningen y Radboudumc Nijmegen. Cada centro regional de estudios tiene un neurólogo participante y contará con una enfermera de investigación, algunas de las cuales trabajarán a tiempo parcial. VUmc-AMC también es un centro de coordinación nacional y su enfermera de investigación también es gerente nacional de ensayos.

Debido a que la logística es compleja y las evaluaciones son engorrosas, es vital que las enfermeras de investigación las realicen para facilitar la inclusión y asegurar evaluaciones de seguimiento adecuadas. Todas las enfermeras de investigación serán capacitadas y examinadas para realizar todos los aspectos de las Visitas, es decir, explicar el estudio y usar los cuestionarios. Cada doce meses, las enfermeras de investigación recibirán capacitación adicional para mantener actualizada su experiencia y minimizar la variabilidad intraevaluador e interevaluador.

Además de los cuatro centros de estudio, se solicita la participación de aproximadamente 30 hospitales como centro de reclutamiento local. Los pacientes elegibles son reclutados por el neurólogo tratante en estos centros de reclutamiento durante una cita de seguimiento regular en la clínica ambulatoria. Además, el neurólogo tratante puede enviar una carta de reclutamiento a un grupo seleccionado de pacientes potencialmente elegibles según los datos de los archivos de pacientes o una base de datos clínica. La carta de reclutamiento brindará una breve introducción sobre el tema de las alucinaciones visuales y subrayará la importancia de participar en este estudio. Se recomienda a los pacientes que estén interesados ​​que se comuniquen con la enfermera de investigación para obtener información o hacer una cita.

El neurólogo tratante comprobará los criterios de inclusión y exclusión. Le pide permiso al paciente para enviar información de contacto a la enfermera de investigación. Si el paciente es elegible y está de acuerdo, el neurólogo completará el formulario de registro del paciente con nombre, sexo, fecha de nacimiento, número de teléfono y criterios de admisión y exclusión.

Después del registro, una enfermera de investigación se comunicará con el paciente por teléfono dentro de los 10 días hábiles. Presentará el estudio al paciente, informará al paciente sobre el esquema general del ensayo y discutirá los posibles beneficios y desventajas. Ella responderá cualquier pregunta adicional sobre el estudio. Si el paciente está de acuerdo se concertará una cita (visita 1). Todas las visitas del estudio se realizarán en el hogar o en la clínica ambulatoria del centro regional del estudio. El medicamento del estudio es recetado por el neurólogo participante en uno de los cuatro centros regionales del estudio.

Durante la Visita se obtendrá 1 Consentimiento Informado. Se registrarán las características basales, así como el historial de medicación, el año y el tipo de los primeros síntomas de la EP (p. temblor, bradicinesia) y año de diagnóstico de EP. Se anota la medicación actual y se calculará la dosis diaria equivalente de levodopa (LEDD). La agudeza visual se prueba con una versión digital de la tabla de Snellen (iPad).

Durante la Visita 1, los pacientes se someterán a varias evaluaciones por parte de la enfermera de investigación. Durante la visita 1 o cualquier otra visita (2, 3, 4 o 5), se extraerán y almacenarán dos muestras de sangre con EDTA de 6 ml para análisis de ADN para futuras investigaciones genéticas; incluyendo posibles modificadores genéticos de la respuesta a la medicación. Al final de la visita, la enfermera de investigación aleatorizará al paciente mediante un programa informático central basado en la web. Los medicamentos se envían por correo a través de una farmacia central durante todo el período del estudio. El tratamiento debe comenzar lo antes posible después de la aleatorización y al menos dentro de las 6 semanas posteriores a la evaluación inicial. La enfermera investigadora indaga telefónicamente al paciente sobre la medicación recibida, toma de medicación y efectos secundarios a las 2, 3, 5, 8 y 11 semanas de tratamiento. Las entrevistas se tomarán de acuerdo al horario o lo más cercano posible. Solo las entrevistas perdidas después de un paso de escalada de dosis se considerarán una violación del protocolo.

Se realizarán cuatro visitas de evaluación específicas después de la Visita 1: a los 6 meses, 12 meses, 18 meses y 24 meses (respectivamente Visitas 2, 3, 4 y 5; ver tabla 1). Las visitas se completarán según lo programado o lo más cerca posible, pero al menos dentro de las 6 semanas posteriores a la fecha prevista. Es poco probable que las medidas de resultado a largo plazo cambien significativamente dentro de este período de tiempo. La enfermera de investigación repite las evaluaciones de la Visita 1 y las completa con un monitor de efectos secundarios, cualquier cambio en la medicación (no parkinsoniana) y el cálculo del LEDD. Se pide a los pacientes que traigan el número restante de cápsulas. Estos se contarán como una medida de cumplimiento.

Los pacientes que aceptaron participar en el estudio CHEVAL-in adicional visitarán la clínica ambulatoria del Centro Médico de la Universidad VU para realizar un EEG dentro de aproximadamente 4 a 6 semanas después de la evaluación inicial y antes de comenzar con la medicación del estudio. El registro del EEG se repetirá a los 6 y si es posible a los 12 meses. Las grabaciones se completarán según lo programado o lo más cerca posible, pero al menos dentro de las 6 semanas posteriores a la fecha prevista.

Si se cumplen los criterios para la psicosis de EP (resultado principal) o la demencia de EP (resultado secundario), se modifican la medicación del estudio y el esquema de evaluación. El neurólogo tratante informa el evento al coordinador de investigación local en uno de los cuatro centros de estudio principales, utilizando el formulario de prueba de mutación. Este formulario incluye la fecha y la medida de resultado primaria; es decir, la puntuación UPDRS-1 MDS (3 o 4 en el ítem de alucinaciones, lo que indica que se ha perdido la percepción) y el motivo de la retirada de la medicación del estudio (psicosis de EP o demencia de EP).

Si se alcanza el estado de psicosis de EP (variable principal), se suspende el tratamiento experimental con rivastigmina o placebo. Debido a que se trata de una emergencia médica, la enfermera de investigación planificará la próxima visita clínica lo antes posible, pero no antes de que la condición del sujeto permita la participación y no más tarde de 6 semanas desde el final del tratamiento. Durante esta visita clínica (visita '9') la enfermera de investigación seguirá el mismo protocolo que con las visitas regulares. Las visitas planificadas se cancelan una vez que se alcanza el criterio principal de valoración y se interrumpe el tratamiento experimental, pero si es posible, se visita a los pacientes una vez más después de 24 meses. Los costes se seguirán midiendo cada 3 meses hasta 24 meses desde el inicio del tratamiento.

Si se alcanza el estado de demencia por EP (criterio de valoración secundario), se recomienda el tratamiento con rivastigmina de acuerdo con las directrices actuales de tratamiento de la EP. Se le indica al paciente que deje de tomar el medicamento del estudio ciego y que comience con la rivastigmina que le recete el neurólogo tratante. Usando el formulario de mutación de prueba, el neurólogo tratante puede motivar su decisión de cambiar a rivastigmina de etiqueta abierta. Por seguridad, es necesaria una nueva fase de escalada de dosis.

Las consecuencias de cualquier evento importante se discuten con el neurólogo participante del centro de estudio regional y, si es necesario, con el coordinador del proyecto o el líder del proyecto del centro de coordinación nacional para decidir si un paciente debe retirarse del estudio y si se debe realizar una visita clínica final. ser completado. Tanto el neurólogo tratante del centro de reclutamiento como el neurólogo participante del centro participante son informados de esta decisión.

Retiro de sujetos individuales: Los sujetos pueden abandonar el estudio en cualquier momento y por cualquier motivo si así lo desean sin ninguna consecuencia. Los criterios específicos para la retirada no están predefinidos. El investigador puede decidir retirar a un sujeto del estudio si el neurólogo tratante señala razones médicas urgentes, que hacen necesario retirar al paciente del estudio. Los sujetos también pueden ser retirados en caso de violaciones del protocolo.

Los conjuntos de datos de los pacientes retirados se mantendrán en la base de datos del estudio para facilitar el análisis de acuerdo con el principio de intención de tratar.

Reemplazo de sujetos individuales después del retiro: Los sujetos no serán reemplazados. La deserción se ha tenido en cuenta en nuestro cálculo de potencia. Además, el análisis se realizará de acuerdo con el principio de intención de tratar.

Seguimiento de sujetos retirados del tratamiento: Si un paciente incumple el protocolo de medicación del estudio se registrará. Todos los demás procedimientos y mediciones del estudio se realizarán de acuerdo con el protocolo del estudio.

Aleatorización, cegamiento y asignación al tratamiento:

Después de la inclusión, el paciente será aleatorizado por la base de datos basada en la web. El servidor del sitio web operará desde el Centro Médico Universitario VU. Los pacientes elegibles serán aleatorizados por computadora en una proporción de 1:1 al grupo de rivastigmina o al grupo de placebo en un diseño doble ciego. Hasta que la aleatorización computarizada esté completamente operativa, los pacientes serán aleatorizados por la enfermera de investigación o, en su ausencia, por T.J.M. van Mierlo o E.M.J. Fonke.

La aleatorización se estratificará por tipo de hospital (Centro Médico Universitario versus Centro Médico No Universitario), edad (menores de 65 años o mayores de 65 años) y duración de la enfermedad (10 años) usando bloques permutados variables. Las hojas de descifrado de códigos para uso de emergencia se guardarán en una caja fuerte.

El personal del estudio, las enfermeras de investigación, los neurólogos y los pacientes están cegados a la asignación del tratamiento en todo momento. Todos los datos se ingresarán en la base de datos central antes de que se rompan los códigos de tratamiento. El código de aleatorización se puede descifrar en caso de emergencia.