Cholinesteraseremmers om de progressie van visuele hallucinaties bij de ziekte van Parkinson te vertragen (CHEVAL)

De studie wordt uitgevoerd in vier regionale studiecentra: i.e. VUmc-AMC Amsterdam, Atrium MC Heerlen, UMC Groningen en Radboudumc Nijmegen. Elk regionaal studiecentrum heeft een deelnemende neuroloog en stationeert een onderzoeksverpleegkundige - waarvan een deel parttime. VUmc-AMC is ook landelijk coördinerend centrum en hun onderzoeksverpleegkundige is ook landelijk trialmanager.

Omdat de logistiek complex is en de beoordelingen omslachtig, is het essentieel dat onderzoeksverpleegkundigen deze uitvoeren om inclusie te vergemakkelijken en om goede vervolgbeoordelingen te verzekeren. Alle onderzoeksverpleegkundigen zullen worden opgeleid en onderzocht in het uitvoeren van alle aspecten van de bezoeken, d.w.z. het uitleggen van het onderzoek en het gebruik van de vragenlijsten. Om de twaalf maanden volgen de onderzoeksverpleegkundigen een aanvullende opleiding om hun expertise op peil te houden en de intra- en interbeoordelaarsvariabiliteit te minimaliseren.

Naast de vier studiecentra worden circa 30 ziekenhuizen verzocht om als lokaal wervingscentrum deel te nemen. In deze wervingscentra worden patiënten geworven door de behandelend neuroloog tijdens een regulier vervolgafspraak op de polikliniek. Daarnaast kan de behandelend neuroloog een wervingsbrief sturen naar een geselecteerde groep potentieel in aanmerking komende patiënten op basis van gegevens uit het patiëntendossier of een klinische database. De wervingsbrief zal een korte inleiding geven over het onderwerp visuele hallucinaties en zal het belang van deelname aan dit onderzoek onderstrepen. Geïnteresseerde patiënten worden aangemoedigd om contact op te nemen met de onderzoeksverpleegkundige voor informatie of om een ​​afspraak te maken.

De behandelend neuroloog controleert de in- en uitsluitingscriteria. Hij vraagt ​​de patiënt toestemming om contactgegevens naar de onderzoeksverpleegkundige te sturen. Als de patiënt in aanmerking komt en akkoord gaat, vult de neuroloog het patiëntenregistratieformulier in met naam, geslacht, geboortedatum, telefoonnummer en in- en uitsluitingscriteria.

Na aanmelding neemt een onderzoeksverpleegkundige binnen 10 werkdagen telefonisch contact op met de patiënt. Zij introduceert de studie bij de patiënt, informeert de patiënt over de grote lijnen van de studie en bespreekt de mogelijke voor- en nadelen. Zij zal eventuele aanvullende vragen over het onderzoek beantwoorden. Als de patiënt akkoord gaat, wordt er een afspraak gemaakt (bezoek 1). Alle studiebezoeken vinden thuis of op de polikliniek van het regionaal studiecentrum plaats. De studiemedicatie wordt voorgeschreven door de deelnemende neuroloog in één van de vier regionale studiecentra.

Tijdens Bezoek zal 1 Geïnformeerde Toestemming worden verkregen. De uitgangskenmerken worden geregistreerd, evenals de medicatiegeschiedenis, het jaar en het type van de eerste PD-symptomen (bijv. tremor, bradykinesie) en jaar van PD-diagnose. De huidige medicatie wordt genoteerd en de Levodopa Equivalent Daily Dose (LEDD) wordt berekend. De gezichtsscherpte wordt getest met een digitale versie van de Snellen-kaart (iPad).

Tijdens Bezoek 1 ondergaan patiënten verschillende onderzoeken door de onderzoeksverpleegkundige. Tijdens bezoek 1 of andere bezoeken (2,3,4 of 5) worden twee 6 ml EDTA-bloedmonsters voor DNA-analyse afgenomen en opgeslagen voor toekomstig genetisch onderzoek; inclusief mogelijke genetische modifiers van respons op medicatie. Aan het einde van het bezoek zal de onderzoeksverpleegkundige de patiënt randomiseren door middel van een centraal webgebaseerd computerprogramma. Gedurende de gehele studieperiode wordt medicatie per post verzonden via een centrale apotheek. De behandeling dient zo snel mogelijk na randomisatie te starten en in ieder geval binnen 6 weken na de nulmeting. Na 2,3,5,8 en 11 behandelweken informeert de onderzoeksverpleegkundige de patiënt telefonisch over de ontvangen medicatie, medicatiegebruik en bijwerkingen. De interviews worden afgenomen volgens schema of zo dicht mogelijk bij elkaar. Alleen ontbrekende interviews na een dosisescalatiestap worden beschouwd als een schending van het protocol.

Na Bezoek 1 vinden vier gespecificeerde beoordelingsbezoeken plaats: op 6 maanden, 12 maanden, 18 maanden en 24 maanden (respectievelijk Bezoeken 2, 3, 4 en 5; zie tabel 1). De bezoeken worden volgens planning of zo spoedig mogelijk, maar in ieder geval binnen 6 weken na de geplande datum, afgerond. Het is onwaarschijnlijk dat de uitkomstmaten op de lange termijn significant zullen veranderen binnen deze periode. De beoordelingen van Bezoek 1 worden herhaald door de onderzoeksverpleegkundige en aangevuld met een monitor voor bijwerkingen, eventuele verandering in (niet-parkinson)medicatie en berekening van de LEDD. Patiënten wordt gevraagd het resterende aantal capsules mee te nemen. Deze worden geteld als een maatstaf voor naleving.

Patiënten die hebben toegestemd om deel te nemen aan de aanvullende CHEVAL-in-studie zullen de polikliniek van VU medisch centrum bezoeken om een ​​EEG uit te voeren binnen ongeveer 4-6 weken na baseline-evaluatie en vóór aanvang van de studiemedicatie. De EEG-opname wordt na 6 en indien mogelijk na 12 maanden herhaald. De opnames worden volgens planning afgerond of zo spoedig mogelijk, maar in ieder geval binnen 6 weken na de geplande datum.

Als aan de criteria voor PD-psychose (primaire uitkomst) of PD-dementie (secundaire uitkomst) wordt voldaan, worden de onderzoeksmedicatie en het beoordelingsschema gewijzigd. De behandelend neuroloog meldt de gebeurtenis aan de lokale onderzoekscoördinator in een van de vier hoofdonderzoekscentra met behulp van het proefmutatieformulier. Op dit formulier staan ​​de datum en de primaire uitkomstmaat; dat is de UPDRS-1 MDS-score (3 of 4 op het item hallucinaties, wat aangeeft dat het inzicht verloren is) en de reden voor het staken van de studiemedicatie (PD-psychose of PD-dementie).

Als de toestand van PD-psychose is bereikt (primair eindpunt), wordt de experimentele behandeling met rivastigmine of placebo stopgezet. Omdat dit een medisch noodgeval is, zal de onderzoeksverpleegkundige het volgende klinische bezoek zo snel mogelijk plannen, maar niet voordat de toestand van de proefpersoon deelname toelaat en niet later dan 6 weken na het einde van de behandeling. Tijdens dit klinisch bezoek (bezoek '9') volgt de onderzoeksverpleegkundige hetzelfde protocol als bij de reguliere bezoeken. Geplande bezoeken worden geannuleerd nadat het primaire eindpunt is bereikt en experimentele behandeling wordt stopgezet, maar indien mogelijk worden patiënten na 24 maanden opnieuw bezocht. De kosten worden elke 3 maanden gemeten tot 24 maanden vanaf het begin van de behandeling.

Als de toestand van PD-dementie is bereikt (secundair eindpunt), wordt behandeling met rivastigmine geadviseerd volgens de huidige PD-behandelrichtlijnen. De patiënt wordt geïnstrueerd om te stoppen met het innemen van de geblindeerde studiemedicatie en te starten met rivastigmine dat is voorgeschreven door de behandelend neuroloog. Met behulp van het proefmutatieformulier kan de behandelend neuroloog zijn beslissing om over te stappen op open label rivastigmine motiveren. Voor de veiligheid is een nieuwe dosisescalatiefase noodzakelijk.

De gevolgen van elke belangrijke gebeurtenis worden besproken met de deelnemende neuroloog van het regionale studiecentrum en indien nodig met de projectcoördinator of projectleider van het nationale coördinatiecentrum om te beslissen of een patiënt zich moet terugtrekken uit de studie en of een laatste klinisch bezoek moet plaatsvinden. voltooid zijn. Zowel de behandelend neuroloog van het wervingscentrum als de deelnemende neuroloog van het deelnemende centrum worden geïnformeerd over deze beslissing.

Terugtrekking van individuele proefpersonen: Proefpersonen kunnen het onderzoek op elk moment en om welke reden dan ook verlaten als ze dat willen, zonder enige gevolgen. Specifieke criteria voor intrekking zijn niet vooraf gedefinieerd. De onderzoeker kan besluiten een proefpersoon terug te trekken uit het onderzoek als de behandelend neuroloog dringende medische redenen aanwijst die het noodzakelijk maken de patiënt uit het onderzoek terug te trekken. Onderwerpen kunnen ook worden ingetrokken in geval van protocolovertredingen.

De datasets van teruggetrokken patiënten zullen in de onderzoeksdatabase worden bewaard om analyse volgens het intention-to-treat-principe te vergemakkelijken.

Vervanging van individuele proefpersonen na terugtrekking: Proefpersonen worden niet vervangen. Met uitval is rekening gehouden in onze vermogensberekening. Bovendien zal de analyse gebeuren volgens het intention-to-treat-principe.

Follow-up van proefpersonen die uit behandeling zijn teruggetrokken: Als een patiënt het studiemedicatieprotocol schendt, wordt dit geregistreerd. Alle verdere onderzoeksprocedures en metingen zullen worden uitgevoerd volgens het onderzoeksprotocol.

Randomisatie, blindering en behandelingstoewijzing:

Na opname wordt de patiënt gerandomiseerd door de webgebaseerde database. De server van de website zal opereren vanuit het VU medisch centrum. Geschikte patiënten worden door een computer gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar de rivastigminegroep of de placebogroep in een dubbelblind ontwerp. Totdat de geautomatiseerde randomisatie volledig operationeel is, worden patiënten gerandomiseerd door de onderzoeksverpleegkundige of, bij haar afwezigheid, door T.J.M. van Mierlo of E.M.J. Foncke.

Randomisatie zal worden gestratificeerd naar type ziekenhuis (Universitair Medisch Centrum versus Niet-Universitair Medisch Centrum), leeftijd (jonger dan 65 jaar of 65 jaar en ouder) en ziekteduur (10 jaar) met behulp van variabele gepermuteerde blokken. Codebrekende bladen voor gebruik in noodgevallen worden in een kluis bewaard.

Onderzoekspersoneel, onderzoeksverpleegkundigen, neurologen en de patiënten zijn te allen tijde blind voor de behandelingstoewijzing. Alle gegevens worden ingevoerd in de centrale database voordat de behandelcodes worden verbroken. De randomisatiecode kan worden gebroken in geval van nood.