Cholinesterasehæmmere til langsom udvikling af visuelle hallucinationer ved Parkinsons sygdom (CHEVAL)

Undersøgelsen udføres i fire regionale studiecentre: dvs. VUmc-AMC Amsterdam, Atrium MC Heerlen, UMC Groningen og Radboudumc Nijmegen. Hvert regionalt studiecenter har en deltagende neurolog og vil udstationere en forskningssygeplejerske - heraf en del på deltid. VUmc-AMC er også nationalt koordinerende center, og deres forskningssygeplejerske er også national forsøgsleder.

Fordi logistikken er kompleks, og vurderingerne er besværlige, er det afgørende, at forskningssygeplejersker udfører disse for at lette inklusion og sikre korrekte opfølgende vurderinger. Alle forskningssygeplejersker vil blive uddannet og eksamineret i at udføre alle aspekter af besøgene, det vil sige at forklare undersøgelsen og bruge spørgeskemaerne. Hver 12. måned vil forskningssygeplejerskerne følge yderligere uddannelse for at holde deres ekspertise ajour og for at minimere variationen mellem bedømmerne og bedømmerne.

Ud over de fire studiecentre anmodes cirka 30 hospitaler om at deltage som lokalt rekrutteringscenter. Støtteberettigede patienter rekrutteres af den behandlende neurolog i disse rekrutteringscentre under en almindelig opfølgningssamtale i ambulatoriet. Derudover kan den behandlende neurolog sende et rekrutteringsbrev til en udvalgt gruppe af potentielt kvalificerede patienter baseret på data fra patientkartoteket eller en klinisk database. Ansættelsesbrevet vil give en kort introduktion til emnet visuelle hallucinationer og vil understrege vigtigheden af ​​at deltage i denne undersøgelse. Interesserede patienter opfordres til at kontakte forskningssygeplejersken for information eller for at bestille tid.

Den behandlende neurolog vil kontrollere inklusions- og -udelukkelseskriterierne. Han beder patienten om tilladelse til at sende kontaktoplysninger til forskningssygeplejersken. Hvis patienten er berettiget og indvilliger, udfylder neurologen patientregistreringsskemaet med navn, køn, fødselsdato, telefonnummer og ind- og udelukkelseskriterier.

Efter tilmelding vil en forskningssygeplejerske kontakte patienten telefonisk inden for 10 hverdage. Hun vil introducere undersøgelsen til patienten, informere patienten om forsøgets grove oversigt og diskutere de mulige fordele og ulemper. Hun vil besvare eventuelle yderligere spørgsmål om undersøgelsen. Hvis patienten er indforstået, vil der blive lavet en tid (besøg 1). Alle studiebesøg vil foregå i hjemmet eller i det regionale studiecenters ambulatorium. Studiemedicinen ordineres af den deltagende neurolog i et af de fire regionale studiecentre.

Under besøg indhentes 1 informeret samtykke. Baseline-karakteristikaene vil blive registreret, såvel som medicinhistorie, år og type af første PD-symptomer (f. tremor, bradykinesi) og år for PD-diagnose. Aktuel medicin noteres, og Levodopa Equivalent Daily Dose (LEDD) vil blive beregnet. Synsstyrken testes med en digital version af Snellen-diagrammet (iPad).

Under besøg 1 vil patienter gennemgå flere vurderinger af forskningssygeplejersken. Under besøg 1 eller ethvert andet besøg (2,3,4 eller 5) vil to 6 ml EDTA-blodprøver til DNA-analyse blive udtaget og opbevaret til fremtidig genetisk forskning; herunder mulige genetiske modifikatorer af respons på medicin. Ved afslutningen af ​​besøget vil forskningssygeplejersken randomisere patienten ved hjælp af et centralt webbaseret computerprogram. Medicin sendes med posten gennem et centralt apotek i hele studieperioden. Behandlingen bør starte hurtigst muligt efter randomisering og mindst inden for 6 uger efter baseline-vurderingen. Forskningssygeplejersken forespørger telefonisk patienten om modtaget medicin, medicinindtag og bivirkninger efter 2,3,5,8 og 11 ugers behandling. Samtalerne vil blive afholdt efter tidsplan eller så tæt på som muligt. Kun manglende interviews efter et dosiseskaleringstrin vil blive betragtet som en protokolbrud.

Fire specificerede vurderingsbesøg vil finde sted efter besøg 1: efter 6 måneder, 12 måneder, 18 måneder og 24 måneder (henholdsvis besøg 2, 3, 4 og 5; se tabel 1). Besøgene afvikles efter tidsplan eller så tæt på som muligt, dog mindst inden for 6 uger efter den planlagte dato. De langsigtede resultatmål vil sandsynligvis ikke ændre sig væsentligt inden for denne periode. Vurderingerne af Besøg 1 gentages af forskningssygeplejersken og afsluttes med en monitor for bivirkninger, enhver ændring i (ikke-parkinson) medicin og beregning af LEDD. Patienterne bedes medbringe det resterende antal kapsler. Disse vil blive talt som et mål for overholdelse.

Patienter, der har accepteret at deltage i den yderligere CHEVAL-in-undersøgelse, vil besøge ambulatoriet på VU University Medical Center for at udføre og EEG inden for cirka 4-6 uger efter baseline-vurdering og før start på studiemedicin. EEG-optagelsen gentages efter 6 og om muligt 12 måneder. Optagelserne vil blive gennemført efter tidsplan eller så tæt på som muligt, dog mindst inden for 6 uger efter den planlagte dato.

Hvis kriterierne for PD-psykose (primært resultat) eller PD-demens (sekundært resultat) er opfyldt, ændres undersøgelsesmedicinen og vurderingsskemaet. Den behandlende neurolog rapporterer hændelsen til den lokale forskningskoordinator i et af de fire hovedstudiecentre ved hjælp af forsøgsmutationsformularen. Denne formular inkluderer datoen og det primære resultatmål; det er UPDRS-1 MDS-score (3 eller 4 på hallucinationspunktet, hvilket indikerer, at indsigten er tabt) og årsagen til tilbagetrækning af undersøgelsesmedicin (PD-psykose eller PD-demens).

Hvis tilstanden PD-psykose nås (primært endepunkt), seponeres den eksperimentelle behandling med rivastigmin eller placebo. Fordi der er tale om en medicinsk nødsituation, vil forskningssygeplejersken planlægge det næste kliniske besøg hurtigst muligt, men ikke før forsøgspersonens tilstand tillader deltagelse og senest 6 uger efter endt behandling. Under dette kliniske besøg (besøg '9') vil forskningssygeplejersken følge samme protokol som ved de almindelige besøg. Planlagte besøg aflyses, efter at det primære endepunkt er nået, og eksperimentel behandling afbrydes, men hvis muligt besøges patienterne en gang til efter 24 måneder. Omkostningerne vil fortsat blive målt hver 3. måned indtil 24 måneder fra behandlingsstart.

Hvis tilstanden PD demens nås (sekundært endepunkt), tilrådes behandling med rivastigmin i henhold til gældende retningslinjer for PD-behandling. Patienten instrueres i at stoppe med at tage den blindede undersøgelsesmedicin og vil starte med rivastigmin, som er ordineret af den behandlende neurolog. Ved hjælp af forsøgsmutationsformen kan den behandlende neurolog motivere sin beslutning om at skifte til åbent rivastigmin. Af sikkerhedsmæssige årsager er en ny dosisoptrapningsfase nødvendig.

Konsekvenserne af enhver vigtig begivenhed drøftes med den deltagende neurolog på det regionale studiecenter og om nødvendigt med projektkoordinatoren eller projektlederen for det nationale koordineringscenter for at beslutte, om en patient skal trække sig fra undersøgelsen, og om et afsluttende klinisk besøg skal blive afsluttet. Både rekrutteringscentrets behandlende neurolog og deltagende neurolog på det deltagende center informeres om denne beslutning.

Tilbagetrækning af individuelle forsøgspersoner: Forsøgspersoner kan til enhver tid forlade undersøgelsen uanset årsag, hvis de ønsker det uden konsekvenser. Specifikke kriterier for tilbagetrækning er ikke foruddefinerede. Investigator kan beslutte at trække en forsøgsperson ud af undersøgelsen, hvis den behandlende neurolog påpeger akutte medicinske årsager, som gør det nødvendigt at trække patienten ud af undersøgelsen. Forsøgspersoner kan også trækkes tilbage i tilfælde af protokolbrud.

Datasættene fra tilbagetrukne patienter vil blive opbevaret i undersøgelsesdatabasen for at lette analyse i henhold til intention-to-treat princippet.

Udskiftning af enkeltfag efter udmeldelse: Emner erstattes ikke. Der er taget højde for frafald i vores effektberegning. Desuden vil analysen blive udført efter intention-to-treat princippet.

Opfølgning af forsøgspersoner, der er trukket ud af behandling: Hvis en patient overtræder undersøgelsens medicinprotokol, vil dette blive registreret. Alle yderligere undersøgelsesprocedurer og målinger vil blive udført i overensstemmelse med undersøgelsesprotokollen.

Randomisering, blinding og behandlingstildeling:

Efter inklusion vil patienten blive randomiseret af den webbaserede database. Webstedets server vil fungere fra VU University Medical Center. Kvalificerede patienter vil blive randomiseret af en computer i et 1:1-forhold til rivastigmingruppen eller placebogruppen i et dobbeltblindt design. Indtil den computeriserede randomisering er fuldt operationel, vil patienter blive randomiseret af forskningssygeplejersken eller, i hendes fravær, af T.J.M. van Mierlo eller E.M.J. Foncke.

Randomisering vil blive stratificeret efter type hospital (University Medical Center versus Non-University Medical Center), alder (under 65 år eller 65 år og ældre) og sygdomsvarighed (10 år) ved hjælp af variable permuterede blokke. Kodebrydende ark til nødbrug vil blive opbevaret i et pengeskab.

Studiepersonale, forskningssygeplejersker, neurologer og patienterne er hele tiden blindet for behandlingstildelingen. Alle data vil blive indtastet i den centrale database, før behandlingskoderne brydes. Randomiseringskoden kan brydes i tilfælde af en nødsituation.