Inibidores da colinesterase para retardar a progressão das alucinações visuais na doença de Parkinson (CHEVAL)

O estudo é realizado em quatro centros de estudo regionais: i.e. VUmc-AMC Amsterdam, Atrium MC Heerlen, UMC Groningen en Radboudumc Nijmegen. Cada centro de estudo regional tem um neurologista participante e colocará uma enfermeira pesquisadora - algumas das quais em meio período. O VUmc-AMC também é o centro de coordenação nacional e sua enfermeira pesquisadora também é gerente nacional de estudos.

Como a logística é complexa e as avaliações complicadas, é vital que os enfermeiros pesquisadores as realizem para facilitar a inclusão e garantir avaliações de acompanhamento adequadas. Todas as enfermeiras da pesquisa serão treinadas e examinadas na realização de todos os aspectos das Visitas, ou seja, explicar o estudo e usar os questionários. A cada doze meses, os enfermeiros da pesquisa seguirão um treinamento adicional para manter seus conhecimentos atualizados e minimizar a variabilidade intraavaliador e interavaliador.

Além dos quatro centros de estudo, aproximadamente 30 hospitais são solicitados a participar como centro de recrutamento local. Os pacientes elegíveis são recrutados pelo neurologista responsável nesses centros de recrutamento durante uma consulta regular de acompanhamento no ambulatório. Além disso, o neurologista assistente pode enviar uma carta de recrutamento a um grupo selecionado de pacientes potencialmente elegíveis com base nos dados dos arquivos do paciente ou em um banco de dados clínico. A carta de recrutamento fornecerá uma breve introdução sobre o tema das alucinações visuais e enfatizará a importância de participar deste estudo. Os pacientes interessados ​​são incentivados a entrar em contato com a enfermeira da pesquisa para obter informações ou marcar uma consulta.

O neurologista assistente verificará os critérios de inclusão e exclusão. Ele pede permissão ao paciente para enviar informações de contato à enfermeira pesquisadora. Se o paciente for elegível e concordar, o neurologista preencherá o formulário de registro do paciente com nome, sexo, data de nascimento, número de telefone e critérios de internação e exclusão.

Após o registro, uma enfermeira pesquisadora entrará em contato com o paciente por telefone em até 10 dias úteis. Ela apresentará o estudo ao paciente, informará o paciente sobre o esboço geral do estudo e discutirá os possíveis benefícios e desvantagens. Ela responderá a qualquer pergunta adicional sobre o estudo. Se o paciente concordar, será marcada uma consulta (consulta 1). Todas as visitas do estudo serão realizadas em casa ou no ambulatório do centro regional de estudos. A medicação do estudo é prescrita pelo neurologista participante em um dos quatro centros regionais de estudo.

Durante a Visita, será obtido 1 Consentimento Informado. As características basais serão registradas, assim como o histórico de medicamentos, ano e tipo dos primeiros sintomas de DP (p. tremor, bradicinesia) e ano do diagnóstico de DP. A medicação atual é anotada e a Dose Diária Equivalente de Levodopa (LEDD) será calculada. A acuidade visual é testada com uma versão digital do gráfico de Snellen (iPad).

Durante a Visita 1, os pacientes serão submetidos a várias avaliações pela enfermeira pesquisadora. Durante a Visita 1 ou qualquer outra visita (2,3,4 ou 5), duas amostras de sangue de 6 mL de EDTA para análise de DNA serão coletadas e armazenadas para futura pesquisa genética; incluindo possíveis modificadores genéticos de resposta à medicação. No final da visita, a enfermeira pesquisadora randomizará o paciente por meio de um programa central de computador baseado na web. A medicação é enviada por correio através de uma farmácia central durante todo o período do estudo. O tratamento deve começar o mais rápido possível após a randomização e pelo menos dentro de 6 semanas após a avaliação inicial. A enfermeira pesquisadora questiona o paciente sobre a medicação recebida, a ingestão da medicação e os efeitos colaterais por telefone após 2,3,5,8 e 11 semanas de tratamento. As entrevistas serão feitas de acordo com o cronograma ou o mais próximo possível. Apenas a falta de entrevistas após uma etapa de escalonamento de dose será considerada uma violação do protocolo.

Quatro visitas de avaliação especificadas ocorrerão após a Visita 1: aos 6 meses, 12 meses, 18 meses e 24 meses (respectivamente Visitas 2, 3, 4 e 5; consulte a tabela 1). As visitas serão concluídas de acordo com o cronograma ou o mais próximo possível, mas pelo menos dentro de 6 semanas após a data planejada. É improvável que as medidas de resultados de longo prazo mudem significativamente nesse período de tempo. As avaliações da Visita 1 são repetidas pela enfermeira pesquisadora e completadas com um monitor para efeitos colaterais, qualquer alteração na medicação (não parkinsoniana) e cálculo do LEDD. Os pacientes são convidados a trazer o número restante de cápsulas. Estes serão contados como uma medida de conformidade.

Os pacientes que concordaram em participar do estudo CHEVAL-in adicional visitarão o ambulatório do VU University Medical Center para realizar um EEG dentro de aproximadamente 4-6 semanas após a avaliação inicial e antes do início da medicação do estudo. A gravação do EEG será repetida após 6 e, se possível, 12 meses. As gravações serão concluídas de acordo com o cronograma ou o mais próximo possível, mas pelo menos dentro de 6 semanas após a data planejada.

Se os critérios para psicose na DP (resultado primário) ou demência na DP (resultado secundário) forem atendidos, a medicação do estudo e o esquema de avaliação serão alterados. O neurologista assistente relata o evento ao coordenador de pesquisa local em um dos quatro principais centros de estudo, usando o formulário de teste de mutação. Este formulário inclui a data e a medida do resultado primário; ou seja, a pontuação UPDRS-1 MDS (3 ou 4 no item alucinações, indicando que o insight está perdido) e o motivo da retirada da medicação do estudo (psicose na DP ou demência na DP).

Se a condição de psicose na DP for atingida (endpoint primário), o tratamento experimental com rivastigmina ou placebo é interrompido. Por se tratar de uma emergência médica, a enfermeira pesquisadora planejará a próxima visita clínica o mais rápido possível, mas não antes que a condição do sujeito permita a participação e não mais de 6 semanas após o final do tratamento. Durante esta visita clínica (visita '9'), a enfermeira pesquisadora seguirá o mesmo protocolo das visitas regulares. As visitas planejadas são canceladas depois que o endpoint primário é atingido e o tratamento experimental é descontinuado, mas, se possível, os pacientes são visitados mais uma vez após 24 meses. Os custos continuarão a ser medidos a cada 3 meses até 24 meses após o início do tratamento.

Se a condição de demência na DP for atingida (ponto final secundário), o tratamento com rivastigmina é recomendado de acordo com as diretrizes atuais de tratamento da DP. O paciente é instruído a parar de tomar a medicação do estudo cego e iniciará a rivastigmina que é prescrita pelo neurologista responsável. Usando o formulário de mutação experimental, o neurologista responsável pelo tratamento pode motivar sua decisão de mudar para a rivastigmina aberta. Por segurança, uma nova fase de escalonamento de dose é necessária.

As consequências de qualquer evento importante são discutidas com o neurologista participante do centro de estudos regional e, se necessário, com o coordenador do projeto ou líder do projeto do centro coordenador nacional para decidir se um paciente precisa se retirar do estudo e se uma visita clínica final deve ser concluído. Tanto o neurologista assistente do centro de recrutamento como o neurologista participante do centro participante são informados sobre esta decisão.

Retirada de sujeitos individuais: Os sujeitos podem deixar o estudo a qualquer momento por qualquer motivo, se assim o desejarem, sem quaisquer consequências. Critérios específicos para retirada não são predefinidos. O investigador pode decidir retirar um sujeito do estudo se o neurologista assistente apontar razões médicas urgentes, que tornem necessário retirar o paciente do estudo. Os assuntos também podem ser retirados em caso de violações do protocolo.

Os conjuntos de dados dos pacientes retirados serão mantidos no banco de dados do estudo para facilitar a análise de acordo com o princípio de intenção de tratar.

Substituição de sujeitos individuais após retirada: Os sujeitos não serão substituídos. O abandono foi contabilizado em nosso cálculo de potência. Além disso, a análise será feita de acordo com o princípio da intenção de tratar.

Acompanhamento de indivíduos retirados do tratamento: Se um paciente violar o protocolo de medicação do estudo, isso será registrado. Todos os procedimentos e medições adicionais do estudo serão conduzidos de acordo com o protocolo do estudo.

Randomização, cegamento e alocação de tratamento:

Após a inclusão, o paciente será randomizado pelo banco de dados baseado na web. O servidor do site funcionará a partir do VU University Medical Center. Os pacientes elegíveis serão randomizados por um computador em uma proporção de 1:1 para o grupo rivastigmina ou o grupo placebo em um projeto duplo-cego. Até que a randomização computadorizada esteja totalmente operacional, os pacientes serão randomizados pela enfermeira pesquisadora ou, na sua ausência, por T.J.M. van Mierlo ou E.M.J. Fonco.

A randomização será estratificada por tipo de hospital (University Medical Center versus Non-University Medical Center), idade (abaixo de 65 anos ou 65 anos ou mais) e duração da doença (10 anos) usando blocos permutados variáveis. Folhas de quebra de código para uso de emergência serão mantidas em um cofre.

O pessoal do estudo, enfermeiras de pesquisa, neurologistas e os pacientes são cegos para a alocação do tratamento em todos os momentos. Todos os dados serão inseridos no banco de dados central antes que os códigos de tratamento sejam quebrados. O código de randomização pode ser quebrado em caso de emergência.