Inhibiteurs de la cholinestérase pour ralentir la progression des hallucinations visuelles dans la maladie de Parkinson (CHEVAL)

L'étude est réalisée dans quatre centres d'études régionaux: c'est-à-dire VUmc-AMC Amsterdam, Atrium MC Heerlen, UMC Groningen et Radboudumc Nijmegen. Chaque centre d'étude régional a un neurologue participant et placera une infirmière de recherche - dont certaines à temps partiel. VUmc-AMC est également un centre de coordination national et leur infirmière de recherche est également responsable de l'essai national.

Étant donné que la logistique est complexe et que les évaluations sont lourdes, il est essentiel que les infirmières de recherche les réalisent pour faciliter l'inclusion et assurer des évaluations de suivi appropriées. Toutes les infirmières de recherche seront formées et examinées pour effectuer tous les aspects des visites, c'est-à-dire expliquer l'étude et utiliser les questionnaires. Tous les douze mois, les infirmières de recherche suivront une formation complémentaire pour maintenir à jour leur expertise et minimiser la variabilité intra-évaluateur et inter-évaluateur.

En plus des quatre centres d'étude, environ 30 hôpitaux sont invités à participer en tant que centre de recrutement local. Les patients éligibles sont recrutés par le neurologue traitant dans ces centres de recrutement lors d'un rendez-vous de suivi régulier à la clinique externe. De plus, le neurologue traitant peut envoyer une lettre de recrutement à un groupe sélectionné de patients potentiellement éligibles sur la base des données des dossiers des patients ou d'une base de données cliniques. La lettre de recrutement donnera une brève introduction sur le sujet des hallucinations visuelles et soulignera l'importance de participer à cette étude. Les patients intéressés sont invités à communiquer avec l'infirmière de recherche pour obtenir des renseignements ou pour prendre rendez-vous.

Le neurologue traitant vérifiera les critères d'inclusion et d'exclusion. Il demande au patient l'autorisation d'envoyer ses coordonnées à l'infirmière de recherche. Si le patient est éligible et accepte, le neurologue remplira le formulaire d'inscription du patient avec le nom, le sexe, la date de naissance, le numéro de téléphone et les critères d'admission et d'exclusion.

Après inscription, une infirmière de recherche contactera le patient par téléphone dans les 10 jours ouvrables. Elle présentera l'étude au patient, l'informera des grandes lignes de l'essai et discutera des avantages et des inconvénients possibles. Elle répondra à toute question supplémentaire concernant l'étude. Si le patient est d'accord, un rendez-vous sera pris (visite 1). Toutes les visites d'étude auront lieu à domicile ou dans la clinique externe du centre d'étude régional. Le médicament à l'étude est prescrit par le neurologue participant dans l'un des quatre centres d'étude régionaux.

Pendant la visite 1, un consentement éclairé sera obtenu. Les caractéristiques de base seront enregistrées, ainsi que les antécédents de médication, l'année et le type des premiers symptômes de la MP (par ex. tremblement, bradykinésie) et l'année du diagnostic de MP. La médication actuelle est notée et la dose quotidienne équivalente de lévodopa (LEDD) sera calculée. L'acuité visuelle est testée avec une version numérique du tableau de Snellen (iPad).

Au cours de la visite 1, les patients subiront plusieurs évaluations par l'infirmière de recherche. Au cours de la visite 1 ou de toute autre visite (2, 3, 4 ou 5), deux échantillons de sang EDTA de 6 ml pour analyse ADN seront prélevés et stockés pour de futures recherches génétiques ; y compris les modificateurs génétiques possibles de la réponse aux médicaments. À la fin de la visite, l'infirmière de recherche randomisera le patient à l'aide d'un programme informatique central basé sur le Web. Les médicaments sont envoyés par courrier via une pharmacie centrale pendant toute la durée de l'étude. Le traitement doit commencer dès que possible après la randomisation et au moins dans les 6 semaines suivant l'évaluation initiale. L'infirmière de recherche interroge le patient sur la médication reçue, la prise de médicaments et les effets secondaires par téléphone après 2, 3, 5, 8 et 11 semaines de traitement. Les entretiens seront pris selon le calendrier ou le plus près possible. Seuls les entretiens manquants après une étape d'escalade de dose seront considérés comme une violation du protocole.

Quatre visites d'évaluation spécifiques auront lieu après la visite 1 : à 6 mois, 12 mois, 18 mois et 24 mois (respectivement visites 2, 3, 4 et 5 ; voir tableau 1). Les visites seront effectuées selon le calendrier ou le plus près possible, mais au moins dans les 6 semaines suivant la date prévue. Il est peu probable que les mesures des résultats à long terme changent de manière significative au cours de cette période. Les évaluations de la Visite 1 sont répétées par l'infirmière de recherche et complétées par un suivi des effets secondaires, tout changement de médicament (non parkinsonien) et le calcul du LEDD. Les patients sont priés d'apporter le nombre de capsules restantes. Ceux-ci seront comptés comme une mesure de conformité.

Les patients qui ont accepté de participer à l'étude CHEVAL-in supplémentaire se rendront à la clinique externe du centre médical universitaire VU pour effectuer un EEG dans un délai d'environ 4 à 6 semaines après l'évaluation initiale et avant le début du traitement à l'étude. L'enregistrement EEG sera répété après 6 et si possible 12 mois. Les enregistrements seront terminés selon le calendrier ou le plus près possible, mais au moins dans les 6 semaines suivant la date prévue.

Si les critères de psychose de la MP (résultat principal) ou de démence de la MP (résultat secondaire) sont remplis, le médicament à l'étude et le schéma d'évaluation sont modifiés. Le neurologue traitant signale l'événement au coordinateur de recherche local dans l'un des quatre principaux centres d'étude, en utilisant le formulaire de mutation d'essai. Ce formulaire comprend la date et le critère de jugement principal ; c'est-à-dire le score UPDRS-1 MDS (3 ou 4 sur l'item des hallucinations, indiquant que la perspicacité est perdue) et la raison du retrait du médicament à l'étude (psychose de la MP ou démence de la MP).

Si l'état de psychose MP est atteint (critère principal), le traitement expérimental par rivastigmine ou placebo est arrêté. Puisqu'il s'agit d'une urgence médicale, l'infirmière de recherche planifiera la prochaine visite clinique dès que possible, mais pas avant que l'état du sujet ne permette la participation et au plus tard 6 semaines après la fin du traitement. Lors de cette visite clinique (visite '9'), l'infirmière de recherche suivra le même protocole que lors des visites régulières. Les visites planifiées sont annulées une fois que le critère d'évaluation principal est atteint et que le traitement expérimental est interrompu, mais si possible, les patients sont revus une fois après 24 mois. Les coûts continueront d'être mesurés tous les 3 mois jusqu'à 24 mois après le début du traitement.

Si l'état de démence de la MP est atteint (critère d'évaluation secondaire), un traitement par rivastigmine est conseillé conformément aux directives de traitement de la MP en vigueur. Le patient est invité à arrêter de prendre le médicament de l'étude en aveugle et commencera la rivastigmine qui est prescrite par le neurologue traitant. À l'aide du formulaire de mutation d'essai, le neurologue traitant peut motiver sa décision de passer à la rivastigmine en ouvert. Par sécurité, une nouvelle phase d'escalade de dose est nécessaire.

Les conséquences de tout événement important sont discutées avec le neurologue participant du centre régional d'étude et si nécessaire avec le coordinateur de projet ou le chef de projet du centre national de coordination pour décider si un patient doit se retirer de l'étude et si une visite clinique finale doit être completé. Tant le neurologue traitant du centre de recrutement que le neurologue participant du centre participant sont informés de cette décision.

Retrait de sujets individuels : les sujets peuvent quitter l'étude à tout moment pour n'importe quelle raison s'ils le souhaitent sans aucune conséquence. Les critères spécifiques de retrait ne sont pas prédéfinis. L'investigateur peut décider de retirer un sujet de l'étude si le neurologue traitant signale des raisons médicales urgentes, qui rendent nécessaire le retrait du patient de l'étude. Les sujets peuvent également être retirés en cas de violation du protocole.

Les ensembles de données des patients retirés seront conservés dans la base de données de l'étude pour faciliter l'analyse selon le principe de l'intention de traiter.

Remplacement de sujets individuels après retrait : Les sujets ne seront pas remplacés. L'abandon a été pris en compte dans notre calcul de puissance. De plus l'analyse se fera selon le principe de l'intention de traiter.

Suivi des sujets retirés du traitement : si un patient enfreint le protocole de médication de l'étude, cela sera enregistré. Toutes les procédures et mesures d'étude ultérieures seront effectuées conformément au protocole d'étude.

Randomisation, mise en aveugle et répartition du traitement :

Après inclusion, le patient sera randomisé par la base de données en ligne. Le serveur du site Web fonctionnera à partir du centre médical universitaire VU. Les patients éligibles seront randomisés par ordinateur selon un rapport 1:1 dans le groupe rivastigmine ou le groupe placebo dans une conception en double aveugle. Jusqu'à ce que la randomisation informatisée soit pleinement opérationnelle, les patients seront randomisés par l'infirmière de recherche ou, en son absence, par T.J.M. van Mierlo ou E.M.J. Foncké.

La randomisation sera stratifiée selon le type d'hôpital (centre médical universitaire versus centre médical non universitaire), l'âge (moins de 65 ans ou 65 ans et plus) et la durée de la maladie (10 ans) en utilisant des blocs permutés variables. Les feuilles de décryptage à utiliser en cas d'urgence seront conservées dans un coffre-fort.

Le personnel de l'étude, les infirmières de recherche, les neurologues et les patients sont à tout moment aveugles quant à l'attribution du traitement. Toutes les données seront saisies dans la base de données centrale avant que les codes de traitement ne soient brisés. Le code de randomisation peut être brisé en cas d'urgence.